心房颤动消融术后抗凝的选择

心房颤动消融术后抗凝的选择

    心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，而且血栓发生率较高。因此，抗凝治疗成为房颤治疗的主要目标之一。近年来，随着导管消融技术的成熟及广泛开展，很多房颤患者射频消融术后，在远期随访中仍可以保持稳定的窦律，但对于房颤消融成功的患者的抗凝选择，目前的指南和建议都没有给出明确定义。那么对于消融成功的病人，是否应该、何时应该停用华法林目前仍没有达成共识。下面，笔者将通过对比房颤消融前后血栓形成机制的变化，就房颤消融成功术后患者抗凝策略的选择作一综述。
一、房颤患者血栓形成机制：
    传统对房颤左房血栓形成机制研究多侧重于左房血流动力学异常方面，认为左房失去有效收缩导致血液淤滞是形成左房血栓的重要原因。随着对房颤研究的深入，目前对其血栓形成机制的研究已从血流动力学方面转向分子生物学及遗传学方面。近年来越来越多的证据表明，房颤引起血栓形成的机制可能与炎症因素、内皮损伤、凝血-抗凝系统异常等多种因素有关。
1、 心房结构重构与左房血栓：
    众所周知，房颤与心房扩大密切相关，左房结构重构可致房颤，房颤亦可加重左房结构重构。有研究证实左房增大可导致左房血栓形成机率增加。房颤脑卒中预防(SPAF)结果显示：超声检查左房大小是发生血栓栓塞并发症的强预测因子。Framingham研究也提示左房扩大与脑卒中有关，在进行多变量调整后，左房大小每增加lOmm，脑卒中相对危险度在男性为2.4，女性为1.4。
2、炎症因素与左房血栓：
    炎症因素作为心血管疾病发病机制之一，可能在房颤患者左房血栓形成的过程中发挥作用。其可能机制如下：(1)炎症-凝血网络机制：近几年大量实验与临床研究表明凝血与炎症之间存在网络关系，炎症的促凝作用以及凝血-炎症网络的相互作用所致的恶性循环，已成为血栓形成的重要发病机制。(2)炎症-心房结构重构机制：血浆CRP浓度升高可抑制血管新生及减少NO生成，促进了心房肌细胞坏死及纤维化，继之心房发生结构重构，导致心房增大。心房增大形成涡流导致内皮损伤加之长期慢性炎症所致的内皮损伤共同作用于血小板，致使血小板激活，凝血功能亢进，最终形成附壁血栓。
3、血栓前状态与左房血栓：
    有关房颤血栓前状态（PTS）的确切机制尚不完全明确。目前认为可能与以下因素有关：（1）左房扩大和血液异常：Yamamoto 等在研究心肌病与PTS 的关系时发现，纤维蛋白肽、凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物升高的心肌病患者均是房颤病人，并且其升高程度与左心房内径呈正相关， 提示凝血激活过程可能发生在扩大的左心房内。（2）血液浓缩：房颤病人左房扩张及不规则的运动引起抗利尿激素分泌受抑制以及心钠素分泌增加，促使肾脏排水排钠。（3）内皮细胞功能紊乱：房颤时心房的不规则运动导致心房内膜损伤以及左心房内血液紊乱引起肺静脉内皮细胞功能受损，释放更多的血管性假血友病因子，导致肺巨噬细胞产生更多的白介素－6，后者可使肝脏合成纤维蛋白原增加，血液粘滞性增加。（4）血小板激活：房颤时心房内血流紊乱、流速降低，引起血小板聚集和频繁的血小板撞击，导致血小板功能激活。（5）凝血系统的激活：房颤时心房的不规则运动引起心房内膜损伤，内膜下组织暴露并释放组织因子增多，激活外源凝血系统。（6）抗凝系统低下：房颤病人心房内微血栓形成过程中产生大量凝血酶，引起抗凝血酶Ⅲ与凝血酶形成复合物被消耗而导致 AT-Ⅲ减少，抗凝作用减弱。（7）纤溶障碍：机制不清，可能是处于高凝状态的房颤患者，由于心排血量降低，致使血液长时间淤积，损伤了心内膜，致内皮细胞受损，合成和释放组织型纤溶酶原激活物下降、血浆纤溶酶原活化剂的抑制物释放增加。
4、房颤患者基因学改变与血栓的关系：
    有报道显示a-纤维蛋白原Thr312Ala基因多态性可能会导致房颤患者心房内血栓造成栓塞的易感性增加。另外，P-选择素的研究也显示其基因多态性，与房颤并发血栓栓塞组患者的分布频率不同。因此，遗传因素在房颤并发血栓病人当中可能起到了一定的作用。
二、房颤消融成功后血栓形成机制的变化：
1、消融成功后心房有效收缩的恢复：
    房颤消融成功即意味着心脏恢复并维持窦律，心房恢复有效收缩，理论上可以消除心房血液瘀滞，降低了左房血栓形成的机会。但房颤恢复窦律时会出现一过性的左房和左心耳机械功能的异常，即心房顿抑现象。心房顿抑通常在复律后立即发生,持续数分钟到数天不等,甚至可达复律后1～2个月，其严重程度和房颤持续时间相关,持续时间越长则顿抑现象越严重,更易形成左心耳血栓甚至引起房颤复发。心房顿抑系房颤导致的心房重构引起, 并非RFCA术造成, 其机制目前还不明确。由于心房顿抑一般发生于房颤转律后的早期，对于消融远期成功的患者不会再有心房顿抑现象。
2、消融成功后心房结构和功能的变化：
    研究表明经导管消融术后左房结构重构可以逆转：Pappone等应用心脏超声观察251例房颤患者行左房线性消融术后左房前后径的变化，结果示不管术后房颤有无复发，左房均比术前减小。Lemola等利用CT三维重建测量左房容积, 计算左房射血分数(LAEF),对阵发性房颤患者RFCA 术后随访半年, 发现LAEF较术前降低, 但非阵发性房颤患者术后左房容积缩小,LAEF较术前改善。RFCA术对左房功能的影响和消融的术式亦有关, 吴书林等研究发现肺静脉口节段性电隔离和环肺静脉左房线性消融术后 3个月可以出现左房面积缩小和左室收缩功能改善；环肺静脉左房线性消融术后1天出现左房功能的下降,术后左房功能参数的改善较SPVI术延迟。提示房颤消融成功维持窦律的患者其左房的结构重构皆会有所逆转，但 RFCA 术本身似乎会造成一定程度的左房功能降低，随后左房功能可逐渐改善。长期维持窦性心律是逆转心房结构重构和功能的关键。
三、房颤消融术后的抗凝选择：
1、射频消融术后早期的抗凝治疗：
    房颤消融术后进行华法令抗凝的机制在早期和晚期不同，术后早期血栓形成主要基于以下机制：（1）消融转复窦性心律后可能出现心房顿抑：发生心房顿抑时, 左房和左心耳内血流仍然缓慢, 血流缓慢易引起心房内血栓形成。（2）射频消融损伤左房机械功能：射频消融本身似乎会造成一定程度的左房功能降低。其原因一方面是房颤患者心房肌组织纤维化导致顺应性下降,另一方面消融能量产生的热损伤可致肺静脉口附近心房肌细胞坏死, 丧失局部收缩功能。但术后长期稳定维持窦律左房功能可逐渐改善。（3）房颤射频消融恢复窦律后，原先损伤的心房内膜及炎症反应也需要一定时间的恢复。（4）术中穿刺鞘管、间隔穿刺位点内膜损伤均可激活凝血系统；术中肺静脉口部、左房狭部等处的消融线上心内膜破坏，容易形成血栓。各中心报道房颤患者RFCA术中及术后早期并发血栓栓塞率为 0.28％～2.8％不等。显然，无论哪一种房颤，消融成功术后早期华法令的抗凝治疗是必要的。
2、射频消融术后远期的抗凝治疗：
    关于房颤射频消融术3个月之后是否继续应用华法林抗凝，目前存在很大争议。随着房颤射频消融技术的日渐成熟及广泛开展，很多相对远期的房颤射频消融术后随访结果显示：房颤射频消融有较高的远期成功率，且远期随访无复发的患者似乎可以停用华法林抗凝。Oral等随访了755例行左房射频消融治疗的房颤患者，术后华法林抗凝3个月，之后分为华法林继续抗凝组和停止抗凝组，但年龄大于65或既往存在缺血性脑卒中的患者均没有停止华法林抗凝。随访发现，术后1月内7例发生栓塞，1月后仅有2例发生栓塞，远期栓塞率为0.3％，其发生率与健康、年龄匹配的无房颤患者相近，其中停止抗凝组平均随访25个月均未发生脑卒中。提示术后早期华法林抗凝是必要的，射频消融成功术后远期随着心房结构及功能的恢复，左房血栓形成及栓塞发生率下降，可以停止华法林抗凝，但对于高龄及既往有栓塞史的患者未证明远期停止抗凝安全。Bunch等对 690例行射频消融术的房颤患者进行随访研究，也仅仅回答了CHADS2积分0-1的中低危房颤患者射频消融术后远期维持窦律者可停用华法林。
    实际上，房颤消融术后能否停用华法林还面临一个很重要的问题——房颤随访的可靠性，即是确切房颤复发。目前的随访仅是根据心电图、Holter结果及患者是否有房颤的临床症状来判断是否有房颤复发，并且不同的中心随访时间不同，有的仅仅随访3个月，有的随访长达3年，术后窦律维持多久算是消融成功目前也没有一致的定论。仅仅靠患者临床症状来判断有无房颤复发不可靠，因为无症状房颤的发生非常普遍，通过心电图及定期随访Holter来检测有无房颤复发，可能会漏掉许多无症状性房颤患者。Israel等随访了110例阵发性房颤患者，这些患者均携带有可以记录房颤的起搏器，随访这些病人是否有房颤的症状，同时他们携带的起搏器也记录了他们是否发生房颤。结果起搏器记录显示有50例患者复发房颤持续时间＞48小时，其中有19例（占38％）没有任何症状。Katritsis等随访了39例接受肺静脉电隔离的患者3年，3年以后56％的患者复发阵发性房颤。这些随访研究提示房颤射频消融远期仍有一定的复发率，且通过现有的常用的随访手段可能会漏掉一些复发的无症状房颤患者，而无症状房颤同样存在血栓栓塞的风险。
    此外，如前所述，目前研究显示部分房颤患者血栓形成与遗传因素相关。射频消融使房颤恢复窦律，并没有从基因层面上改变房颤患者血栓形成的因素。故对于此类房颤患者即使术后无房颤复发，亦不能停止华法林抗凝。
四、小结：
    抗凝在房颤治疗中占有极其重要的地位，随着房颤导管射频消融技术的日渐成熟与普及，射频消融的指征已从阵发性房颤扩展到持续性房颤，对于无器质性心脏病的房颤患者来说，导管射频消融成为首选治疗方法。许多房颤患者尤其是既往有卒中史的患者，为防止卒中再次发生及不愿长期服用华法林（频繁的抽血化验及出血风险），而选择导管射频消融根治房颤，但射频消融术后是否能停止华法林抗凝治疗存在争议。目前的研究提示，房颤消融术后抗凝的选择，个体化很重要；无论哪种房颤术后3个月以内华法林抗凝是必要的；3个月之后是否需要继续华法林抗凝，需要更精确的随访技术以确定房颤是否复发很重要，如果房颤确无复发，对于CHADS2积分为0-1的低栓塞风险患者可以停用华法林抗凝，对于CHADS2积分较高的患者建议继续华法林抗凝，但需密切监测INR；对于血栓形成与遗传因素相关的房颤患者，术后无论是否维持窦律，均需要继续华法林抗凝。