先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗进展
【关键词】：先天性心脏病，肺动脉高压，伊洛前列素，西地那非，波生坦【摘要】：肺动脉高压是先天性体-肺循环分流等心脏病最常见的并发症，以进行性升高的肺动脉压力和阻力为特征。它严重影响这类先心病患者生存和生活质量，也是影响手术以及手术治疗效果的重要因素。近十余年来，随着肺动脉高压分子生物学发病机制和临床研究的进展，在肺动脉高压治疗方面有了明显的进步，越来越多的研究也证实了前列环素类似物，磷酸二酯酶抑制剂-5以及内皮素受体阻滞剂等药物在治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患者中的安全性，有效性。
Pulmonary arterial hypertension due to left to right shunting congenital heart defect is a progressive disease, characterized with a rapidly increased pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance. It contributes significantly to morbidity and mortality in these patients, as well as the operability and surgical results. During the past decade, there have been great achievements in the treatment of pulmonary arterial hypertension. The efficacy and safety of drugs such as prostanoids, endothelin receptor antagonists and phosphodiesterase-5 inhibitors have been confirmed in some studies in patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease.
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种少见的预后不良的疾病，以增高的肺动脉压力和阻力为特征。一般认为肺动脉平均压（mPAP）＞25mmHg，或运动时mPAP＞30mmHg，并且肺毛细血管嵌压（PCWP）≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3Wood单位时存在肺动脉高压。
先天性体-肺循环分流等心脏病(先心病)是由于大量左向右分流导致肺血管处于高流量高压力状态，肺动脉压力高于正常。对于早期高动力型肺动脉高压，肺血管仍处于可逆性改变阶段的患者，经手术根治后可阻止病情进展。若长期未治疗，心内或大动脉水平分流的大量高速体循环血流进入肺循环，进一步引起肺血管内皮受损，导致内皮细胞功能改变、肺血管异常生长，重塑[1]，肺血管发生器质性的不可逆改变，引起缺损部位的双向分流或右向左分流，患者出现青紫（艾森曼格综合症），这时闭合缺损将导致急性右心衰竭，从而使患者失去手术机会[2]。目前在国内，大部分先心病重度肺动脉高压失去手术机会的患者以及术后残存肺动脉高压的患者往往没有得到有效治疗，活动耐力常进行性下降，严重影响生活质量和生存率。
目前国内外对肺动脉高压的研究较多，多集中在特发性肺动脉高压和其他非分流型疾病一起的肺动脉高压领域，对先天性心脏病肺动脉高压和艾森曼格患者的研究较少，本文将综述先天性心脏病相关的肺动脉高压的药物治疗方面的一些进展。
1．一般支持治疗
是否需要吸氧在先天性心脏病肺动脉高压和艾森曼格患者中存在争议，一般认为在吸氧后血氧饱和度可增加5-10％并且临床症状有明显改善的患者有吸氧指征[3]。为避免进一步的电解质紊乱，需要谨慎使用利尿剂，仅对于存在右心衰的患者才有必要应用。目前还没有明确证据表明钙离子拮抗剂对先天性心脏病肺动脉高压患者有效，小规模研究[4]表明对于吸入一氧化氮后全肺阻力下降20％的患者，使用钙离子拮抗剂有较好的效果，而且由于其负性肌力作用和对体循环的影响，其使用需谨慎。抗凝剂的使用更富争议，由于可增加出血倾向，只建议在有证据表明有肺动脉血栓的情况下，以及有室上性心律失常，心衰以及深静脉置管的患者使用。
2．一氧化氮（NO）
一氧化氮（NO）是内皮源性血管扩张物质，可通过激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，扩张平滑肌。外源性NO吸入后可特异性作用于肺血管，发挥扩张作用，其半衰期短，可迅速被代谢，故其对体循环的影响较小。在实际应用中也显示了其较好的选择性扩张肺血管的作用。最初NO吸入治疗只用于新生儿持续性肺动脉高压的治疗。后来，由于其短效，器官选择性好，被用于急性肺血管扩张试验[5]，评价特发性肺动脉高压等患者的肺血管反应性，指导钙离子拮抗剂的使用。也有许多中心[6]利用心导管药物试验中吸入NO评估先天性心脏病肺动脉高压患者根治术或心脏移植的手术指征。
临床上也常用NO吸入治疗先心病术后肺动脉高压，Miller[7]等的研究发现，吸入不
同剂量的NO（2、10、20ppm）均能明显扩张肺血管，降低先天性心脏病患儿术后肺血管阻力，并且这种效应与吸入浓度关系不大，这为较低浓度NO治疗肺动脉高压提供了依据。Sharma R[8]等对22名15天到14月的先心病术后重度肺动脉高压患者（肺动脉与主动脉压力比大于0.5）吸入NO后发现肺动脉压力有明显下降，但生存率与未吸药者相比无明显区别，而Ramirez等[9]的研究中吸入NO可有效提高血氧含量，但肺动脉和体循环压力无明显变化。Buzzarro M[10]荟萃分析了4组儿童先心病术后吸入NO治疗的随机研究后发现0到3月年龄组儿童肺动脉压力有明显下降，但是没有得到长期生存率以及更多的数据。并且由于NO吸入和回收装置复杂，以及富有争议的代谢产物NO2的安全性问题以及中断给药后会引起血流动力学恶化以及肺高压危象，应用时须谨慎。
3．前列环素类似物
前列环素类似物（PGI2，Prostacyclin analog）对肺动脉高压的治疗，具有与NO完全不同的作用途径，它是通过细胞表面特异受体激活腺苷酸环化酶提高环磷酸腺苷（cAMP）水平，使动脉血管平滑肌舒张，引起肺血管扩张。
静脉应用的前列环素类似物依前列醇(epoprostenol)[11，5]可明显改善各种原因引
起的肺动脉高压患者的六分钟步行距离及心功能，降低肺动脉压力和阻力。Vallerie V[12]等对33名心功能III至IV级的重度肺动脉高压患者（7名是术前或术后先心病肺动脉高压患者）静脉连续应用依前列醇平均12.7月后，肺动脉平均压由60mmHg降至46mmHg，肺血管阻力由1143 dynes.s/cm5降至575 dynes.s/cm5，心输出量明显改善。最近发表的对39名重度肺动脉高压患者[13]（14名先心病肺动脉高压）静脉应用依前列醇随访平均27周后，六分钟步行试验增加77米，在其后随访3年里心功能有持续改善，生存率明显提高。在Kovach J等的报道[14]中，静脉连续应用依前列醇对婴儿期肺动脉环缩术（PA banding）以及BT术后顽固性肺动脉高压患者也有较好的效果。但是一些研究也发现[12]在部分患者中体循环血压有下降，并且由于长期深静脉置管，可合并感染及导管脱落，漏液等问题，另外，还有一些其他的可较好耐受的副作用，如头痛，潮热，恶心，腹泻等。
吸入性前列环素的类似物伊洛前列素（Iloprost）可以通过呼吸道直接作用于肺血管局部，与静脉应用相比有较高的肺血管选择性。在多项临床试验中显示吸入伊洛前列素具有良好的扩张肺动脉平滑肌，降低肺血管阻力的作用[15，16]。Watzinger等[17]对5例不同原因引起的轻到中度肺动脉高压患者使用植入式血流动力学检测设备监测短期吸入伊洛前列素对血流动力学的影响，研究结果表明在一次短期吸入后肺动脉压力由68mmHg降至49mmHg，作用持续平均49分。Ivy等最近的报道中这[18]对22 例肺动脉高压患儿（其中10例为先心病肺动脉高压）吸入伊洛前列素行急性血管扩张药物试验，肺动脉平均压66±13mmHg降至57±19mmHg，与NO和纯氧联合吸入的效果相当（58±18mmHg），肺血管阻力指数PVRI由基础状态的21±14wood.m2降至17±15wood.m2（吸入NO组为18±17wood.m2）。在部分患者长期吸入伊洛前列素治疗6个月后，行六分钟步行试验距离变化与基础状态相比没有统计学意义（由397米升至428米），其中35％患者心功能改善，15％患儿则表现为下降，其余50％无变化，在其后的中位时间为10月的随访（3月-24月）中，肺动脉平均压无变化（治疗前64±16 mmHg，治疗后64±14 mmHg），肺血管阻力指数PVRI由22±15 wood.m2降至19±7wood.m2。但是在长期应用中有一些比如头疼，咳嗽，眩晕等不良反应和临床恶化也使部分病人难以持续接受吸入治疗而转为静脉应用。Machherndl S等[19]的临床研究结果显示先心病肺动脉高压患者长期吸入伊洛前列素并不能改善患者血流动力学及运动耐力，有学者分析[20]可能由于该研究为非随机对照组研究，存在一定误差。以及先心病与其他原因所致的肺动脉高压相比相对不敏感，并与所选入组病人病情严重程度不同有关[21]。
4．内皮素受体拮抗剂
内皮素受体拮抗剂是近年来被广泛关注的一类抗肺动脉高压的新药，波生坦（Bosentan）是非选择性内皮素受体拮抗剂，作用于内皮素受体（endothelin，ET）ETA和ETB，可减低肺血管平滑肌的收缩，并可能影响血管重塑。
在一些对肺动脉高压的非随机对照研究[22，23，24，25]中，波生坦可明显改善中短期临床状况，提高运动耐力，改善血流动力学以及患者预后。在最近的一项对22例先心病导致的肺动脉高压成人患者的非随机对照研究[26]显示，应用口服波生坦治疗12月后NYHA心功能分级由3.1±0.7降至 2.5±0.7，静息状态下血氧饱和度由81±9％上升至87±6％，六分钟步行试验距离由平均320米上升至394米，肺血管阻力指数PVRI由 22±12降至14±wood.m2，肺循环体循环阻力比（RP/RS）由0.9±0.6降至0.6±0.5。
2007年发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究BREATHE-5试验[27]中，研究者对先心病艾森曼格综合征的54例患者随机2：1分配接受安慰剂和波生坦治疗16周，肺动脉压力比安慰剂组低5.5mmHg（安慰剂组升高0.5±1.4 mmHg，波生坦组下降5.0±1.6 mmHg，P=0.0363），肺血管阻力比安慰剂组低472.0dyne.s.cm-5（安慰剂组升高155.1±134.1dyne.s.cm-5，波生坦组降低316.9±138.3 dyne.s.cm-5，P=0.0383），运动能力显著改善，6分钟步行距离比安慰剂组提高53.1米（安慰剂组提高9.7±22.3米，波生坦组下降43.4±8.1米，P=0.0079）。在持续到24周的研究中[28]波生坦治疗组运动耐量持续明显改善，无体循环血压和经皮血氧饱和度的下降。该研究为目前对先心病肺动脉高压药物治疗的最有效的证据。然而有研究[29]显示在先心病肺动脉高压患者继续服用波生坦的第二年，客观的运动指标有回落到基线水平的倾向，同样的结果在Van Loon RL等对先心病肺动脉高压的研究中[30]也能看到，该研究者在4个月随访时发现成人组和儿童组WHO功能分级和六分钟步行结果均明显改善，并持续至一年，而后观察指标有下降的趋势。口服波生坦副作用以一过性面红，眩晕常见，最主要的包括与剂量相关的肝功能损害，发生率报道为0.3％-12.8％。有报道[31]显示2.7％的儿童（小于12岁）发生转氨酶升高，而在大于12岁的患者中发生率为7.8％。该研究者考虑由于儿童相对使用剂量较少，病情相对较轻有关。因此建议口服波生坦的患者有必要每月查肝功能，及时发现肝脏损伤。
Ambrisentan和Sitaxsentan是新型选择性内皮素ETA受体阻滞剂，肝毒性出现较少，可使肺高压患者症状、六分钟步行试验以及血流动力学改善，是比较有潜力的药物[32，33]。
5．磷酸二酯酶抑制剂
上面提到的舒张平滑肌的细胞内信号传导的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）是通过磷酸二酯酶（PDE）降解的，cGMP产生的速率与PDE介导的降解速率之间的平衡决定了cGMP浓度和平滑肌的张力。PDE-5是在阴茎海绵状体以及肺血管，气管和内脏平滑肌和血小板内分布的磷酸二酯酶同工酶，可灭活细胞内cGMP。PDE-5抑制剂西地那非（sildenafil）通过抑制PDE-5增加cGMP浓度，进一步介导扩血管效应。动物实验显示其除了产生直接扩张肺血管作用外，还可能在预防或逆转血管重构中发挥一定作用。
目前口服西地那非主要作为先心病合并肺动脉高压外科矫治术后停用NO等扩张肺血管药物后的继续治疗，可使患者安全停药。Peiravian F等[34]对20名先心病手术后肺动脉高压患者口服西地那非的安慰剂对照研究，肺动脉压力与对照组相比明显降低，肺动脉压力为28.62±7.8mmHg（安慰剂组39.40±10.80 mmHg），肺动脉与体循环压力比为0.28±0.08（安慰剂组0.41±0.11）。Johnson RF等学者[35]在使用西地那非后可平稳停用依前列醇，并保持了较好的临床改善，未发生与换药有关的不良后果。Nemoto S[36]等对一例 5个月的完全性房室间隔缺损修补术后肺动脉高压的患儿，在加用西地那非治疗后（起始剂量0.3 mg/kg，后加至最大维持量2 mg/kg、q4h），肺动脉压力的有明显的下降，未发生副作用，并安全停用NO和硝酸甘油。对于失去手术机会的先心病肺动脉高压患者，也有应用西地那非治疗的研究。Singh TP[37]等对20名肺动脉高压患者（其中10名先心病艾森曼格患者）的随机双盲对照研究显示，口服西地那非6周后六分钟步行试验由262±99米增加到358.9 ±96.5米，超声测得的肺动脉平均压由98.8±20.5 降至78.3±15.3 mm Hg，其他指标如心功能和运动能力都有明显改善。
另外，静脉输注西地那非还被用于作为急性药物扩张试验和术后治疗，Schulze-Neick I[38]等对12名先心病肺动脉高压患者在心导管室静脉输注西地那非后肺血管阻力指数PVRI由5.58±0.93wood.m2降至 4.43±0.66 wood.m2，对12例先心病术后肺动脉高压患者在监护室静脉输注西地那非后肺血管阻力指数PVRI由5.79±0.67 wood.m2降至4.44±0.66 wood.m2，显示静脉输注也可有效降低肺血管阻力。
6．多种药物联用
肺动脉高压是一类多环节介导、众多因素参与的复杂病理生理改变，目前使用的药物可作用于不同的环节阻断肺动脉平滑肌的收缩和结构改变，不同患者对不同药物的反应可能不同。和体循环高血压一样，多药联合应用可取得更佳的效果，一些研究也表明多药的联合可产生更大的降低肺循环压力和阻力的效应，并可相对减低单药大剂量使用的副作用，并且可有效改善单药治疗无效或恶化的肺动脉高压患者的病情。
吸入伊洛前列素加用西地那非和/或波生坦治疗可用于前列环素无效的重度肺动脉高压患者。Ghofrani[39]等对73个重度肺动脉高压患者在吸入伊洛前列素治疗基础上加用口服西地那非治疗9到12个月后六分钟步行试验结果从256米增加至349米，在联用三个月后，肺血管阻力指数PVRI从31.18wood.m2降至24.38wood.m2。该结果提示对前列环素治疗下病情继续恶化的患者，加用西地那非不失为一个好的选择。
在一项5例原发性肺动脉高压的非对照组研究中，短期吸入伊洛前列素组肺动脉压力和阻力均有明显的下降，在停药2小时后指标回复到基线水平，单用口服西地那非组可产生更长时间的效力，在服药210分钟监测肺动脉压力时仍有比基线水平明显的下降。二者联用治疗比单用吸入伊洛前列素和口服西地那非，肺动脉压力下降更明显，平均下降13.8mmHg（吸入伊洛前列素后平均降低9.4 mmHg，口服西地那非平均降低6.4mmHg），降低肺动脉压力作用维持时间与口服西地那非相当，而肺血管阻力的变化与单用相比没有统计学显著性差异。在用药过程中心率和血氧无明显变化，部分病人发现轻微的咳嗽和头痛，一过性恶心，均可耐受。
在最近的多中心随机双盲安慰剂对照研究[40]中，对包括先心病的不同病因引起的67
名肺动脉高压患者在口服波生坦的基础上吸入伊洛前列素5ug治疗12周后，与安慰剂组（单用波生坦）对比，伊洛前列素组六分钟步行试验增加30米，安慰剂组仅增加4米，肺动脉压力和阻力比安慰剂组分别低8mmHg和3.18wood。不良反应包括头痛，面部潮红等，能较好耐受，一般不需改变治疗。研究者总结说，不同类别药物的联合使用，可能是未来肺动脉高压治疗的基础。
对于吸入NO和吸入PGI2联用，尚没有足够的证据证实有协同作用。Rimensberger[41]等在15名儿童先心病肺动脉高压患者联合吸入NO和吸入PGI2，与二者单独使用相比，并不能产生更强的作用。
最近有研究[42，43]显示在特发性肺动脉高压中联用波生坦和西地那非是安全有效的。Beyer S等[44]对23名特发性，血栓栓塞性，胶原血管病肺动脉高压应用口服波生坦，西地那非，吸入伊洛前列素单用和联合治疗研究后显示，联合治疗可明显改善一种药物治疗无效的肺动脉高压患者的六分钟步行试验结果和心功能分级。不良反应包括眩晕，头痛，潮红，焦虑，失眠，轻度外周水肿，但均可耐受，未出现不良后果。显示了联合治疗的安全性和有效性。
7. 其他治疗
目前采用何种治疗对先心病肺动脉高压更有益，仍存在争议。除BREATHE-5外，没有明确的循证医学证据表明上述用药对这部分病人有明显改善的作用。而对于血流动力学有改善的患者是否该行手术治疗，手术时机如何选择，都没有明确的答案。肺移植或心肺联合移植是目前对终末期肺动脉高压患者最有效的方法，但由于供体难求，目前移植后生存率以及效果尚不满意，大范围的临床应用存在困难。
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