冠脉介入术中高危患者对比剂肾病风险的管理：DIRECT研究解读
对比剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）是冠脉介入检查和治疗的一个重要并发症，可增加术后心脏不良事件风险和延长住院时间[1]。随着冠状动脉造影术和经皮冠状动脉介入治疗术（Percutaneous coronary intervention,PCI）的逐步推广，造影剂的使用日益广泛，由造影剂导致的肾损害也随之升高，CIN已成为仅次于药物和手术的常见医源性肾损害的第三大原因[2]。因此，接受冠脉介入检查和治疗患者CIN风险的评估和管理受到越来越多的关注。研究显示慢性肾脏疾病（Chronic kidney dis¬ease，CKD）是CIN最重要的危险因素，其他可调节的危险因素包括患者的水化状态、造影剂的用量、合并使用肾毒药物以及近期造影剂使用等。近年来中国PCI手术增长迅速，2011年手术例数超过290000例[3]。但是，一直以来缺乏中国接受冠脉介入术患者CIN风险、高危（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）患者比例和发生率等情况的数据；同时，对低渗或等渗对比剂对高危患者CIN发生情况影响的认识也存在差异。2011 年5 月17 日在巴黎的欧洲介入心脏（EuroPCR）大会上成功发布的DIRECT 研究是迄今为止心导管术相关CIN研究中样本量最大的前瞻性、随机、双盲、对照研究，也是第一个来自中国的多中心临床研究。
DIRECT研究概述[3]
DIRECT研究比较低渗对比剂（碘普罗胺370）与等渗对比剂（碘克沙醇320）对接受单纯冠脉造影或PCI治疗患者对比剂肾病（CIN）发生情况的影响。研究由19家中国心脏中心参与，自2009 年2月启动至2010年11月完成，历时两年时间。
研究初期，19个中心共筛查了2.4万例单纯冠脉造影及PCI患者。入选标准包括接受经皮冠脉介入诊断和/或治疗，同时合并中度肾功能不全（30 ≤ eGFR <60 mL/ min/1.73 m2）的成年患者。入选患者随机分为碘普罗胺370组或碘克沙醇320组。入选患者全部接受预防性静脉水化。记录基线、术后72小时和7天的血肌酐（SCr）和eGFR，以及30天内因急性肾功能衰竭导致的住院、透析和其他治疗、死亡等情况。主要研究终点为药物注射72小时后Scr水平较基线相对升高≥50％的患者比例，次要研究终点包括药物注射后72小时Scr较基线相对升高≥25％、SCr值较基线升高≥0.5mg/dL（44.2μmol/L）、eGFR较基线降低25％以及30天内肾功能衰竭的发生率。
最终入选的可评估患者共562例，结果显示碘普罗胺370组（n=278）Scr水平较基线相对升高≥50％的患者比例（0.4％，n=1）并不高于碘克沙醇320组（n=284）（0.4％，n=1）；同时，Scr水平较基线相对升高≥25％的患者比例（5.4％ vs. 2.8％）、Scr水平升高0.5mg/dl的患者比例（1.4％ vs 0.7％）以及eGFR升高25％的患者比例（3.6％ vs 7％），碘普罗胺370组与碘克沙醇320组均无显著差异。两组均无30天内需要透析和研究相关死亡的发生。另外，鉴于糖尿病作为CIN的高危因素，DIRECT研究对170例合并糖尿病患者的亚组分析同样显示，碘普罗胺370组Scr水平较基线相对升高≥ 50％ 的患者比例（1.3％，1/77）不高于碘克沙醇320组（0％，0/93 ）。
值得强调的是，鉴于SCr水平改变作为评估肾功能安全性的替代终点可能易于受到非相关效应的影响，DIRECT研究选择了相对严格的、根据RIFLE 标准定义的肾损害标准，以用药物注射72 小时后Scr水平较基线相对升高≥50％的患者比例作为主要终点。而既往多数临床研究一般根据欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）推荐，以Scr较使用造影剂前升高0.5 mg/dl或较基础值超过25％定义主要终点。为与目前普遍接受的诊断标准相衔接并与其他研究相比较，DIRECT 研究同时也采用后者为次要终点。而最终结果显示，无论是主要终点还是次要终点，尽管对比剂用量上低渗对比剂（碘普罗胺370）组高于等渗对比剂（碘克沙醇320）组，但两组对比剂肾病（CIN）的发生率均无显著差异。
CIN高危患者对比剂的选择：低渗 vs 等渗——－殊途同归
NEPHRIC 研究[4]最早于2003 年比较了低渗和等渗对比剂在引起CIN发生率上的差别，这项收入129例心脏造影患者的研究显示，在中、重度肾脏损害的人群中，等渗对比剂—碘克沙醇的CIN发生风险低于低渗造影剂—碘海醇。其后，等渗对比剂为唯一推荐用于合并CKD患者的对比剂，直至2007 年中期大样本的CARE 研究结果公布。CARE研究结果显示，碘帕醇组和碘克沙醇组的主要终点指标（血清肌酐水平较基线时升高≥0.5 mg/dl）无显著差异[5]。之后，另一项使用碘帕醇和另一种低渗对比剂—碘佛醇的多中心大样本研究也得出了相同的结果，即低渗对比剂与等渗对比剂在CIN发生率方面并无显著差异[6]；另有两项Meta分析亦得到相同的结论[7，8]。因此，2009 年美国心脏病学会/美国心脏学会/ 美国心血管造影和介入学会（ACC/AHA/SCAI） 的PCI 指南明确指出，对于合并慢性肾病但未长期透析的患者，在其接受PCI 手术时，推荐使用低渗对比剂（除碘海醇和碘克酸以外）或等渗对比剂[9]。而2010 欧洲心脏协会（ESC）的血运重建指南也推荐—对轻、中或重度肾损害患者给予低渗或等渗对比剂（I 类推荐，A 级证据）[10]。现在这项在中国人群中进行的DIRECT研究与另一项在亚洲人群中比较碘普罗胺与等渗对比剂的研究[11]均一致证实等渗对比剂在减少CIN 方面并未优于低渗对比剂，从而进一步支持上述指南推荐。
高危患者CIN风险的综合管理——充分水化至关重要
与既往研究中合并肾功能损害患者接受心血管介入手术后CIN的发生率相比，DIRECT 研究所显示的中国中度肾功损害患者的CIN发生率较低。以SCr≥0.5mg/dl定义，DIRECT研究两组的发生率分别为1.4％（碘普罗胺370）与0.7％（碘克沙醇320）。而另一项亚洲人群研究的结果为6.3％（碘普罗胺）和6.5％（碘克沙醇）[11]，CARE研究则为4.4％（碘帕醇）和6.7％（碘克沙醇）[5]。该差异主要与DIRECT研究中所有患者均接受充分水化相关。研究方案规定全部患者手术前至少6小时开始给予500ml生理盐水静脉输注，手术开始后继续输注1000ml，注射速度为1～1.5ml/kg/h。同时DIRECT研究中排除了重度肾功能损害的患者，也使研究人群可能较其他研究具有更好的肾脏基础。鉴于DIRECT研究筛查初期进行的基线调查显示，接受冠脉介入术的中国患者合并中、重度肾功能不全的比例为8.38％（中度7.45％；重度0.93％），因此约90％的CIN高危患者（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）为中度肾功能不全的患者[3]。因此，可以认为在接受严格水化的条件下，不论使用低渗还是等渗对比剂，中国高危患者发生CIN的发生率均可控制在较低水平。
此外，对比剂肾病的发生，不只与对比剂的选择和水化情况相关，还受对比剂的用量、合并使用肾毒或肾保护药物、以及近期对比剂使用等情况的综合影响。因此，为更好的预防CIN，《2012中国经皮冠脉介入治疗指南》也对于相关措施进行了推荐（见表）
因此，我们希望通过普及常规术前筛查和危险分层、高危患者围手术期充分水化、术中对比剂的规范化使用以及术后规律随访等综合管理，可以在真实世界中将对比剂肾病风险进一步下降，使患者更好地从冠脉介入检查和治疗中获益。
