脓毒症并发急性肾损伤发病机制研究进展

脓毒症并发急性肾损伤发病机制研究进展

    急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)指患者48h内血肌酐增加≥26.5 μmol／L（0.3mg/dL）或原肌酐量增加≥50％和/或尿量＜0.5mL/(kg.h)持续6h以上。AKI是急危重症患者常见并发症，是患者死亡率和病死率增加的重要危险因素。大约8％住院患者容易并发AKI，而超过50％脓毒症和脓毒性休克患者更易并发AKI 。在轻度脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克中AKI发病率分别为19％、23％和51％。脓毒症并发AKI病死率大约为70％。因此临床工作者需要对脓毒症并发AKI提高警惕。目前临床上治疗AKI主要包括三方面：预防性治疗、透析替代治疗和康复性治疗。尽管如此，脓毒症并发AKI发病率和病死率仍居高不下。究其问题的本质是对脓毒症及脓毒症并发AKI发病机制了解不清。本文综述脓毒症有关AKI发病机制的相关问题。
    一、血流动力学
    长期以来，大部分研究者认为低肾血流灌注是脓毒症并发AKI的主要发病机制。脓毒症及脓毒性休克患者，病原微生物及其代谢产物通过细胞因子途径激活血管内皮细胞和巨噬细胞等细胞内一氧化氮合酶，促进一氧化氮合成及分泌，后者通过升高cGMP水平作用于血管平滑肌，引起血管扩张。患者由于过度的血管扩张，引起外周阻力明显降低，全身血容量相对不足。机体通过兴奋交感神经、增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、增加非渗透性血管加压素分泌和增加心输出量等机制维持重要器官(心，脑等)循环血容量水平，儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ以及内皮缩血管肽等缩血管物质释放可在一定程度上代偿血管扩张引起血容量相对不足，但是也引起肾入球小动脉明显收缩，进一步加重低肾血流灌注状态，引起并加重AKI。肾小球滤过率取决于入球小动脉与出球小动脉形成的滤过压，加压素对出球小动脉作用较强，引起滤过压的上升，肾小球滤过率增加。脓毒症早期患者体内加压素浓度较高，一般可以达200～300pg/ml，大约1h后垂体后叶加压素明显耗竭，加压素浓度会明显下降到30pg/ml以下。低肾血流灌注不仅可以降低肾小球滤过率，同时如果低肾血流灌注不足恶化持续存在，会进一步引起肾脏局部代谢障碍，高能磷酸盐合成减少，肾小管上皮细胞坏死，加重AKI。因此，仅仅通过增加机体血容量，改善肾脏局部血流灌注并不能明显改善AKI。研究者发现，脓毒症和脓毒性休克肾血流量并未明显下降，甚至有所增加。因此推测，脓毒症并发AKI时肾血流灌注正常，甚至增加。Ravikant等通过对猪脓毒症模型研究发现，肾总体和肾髓质血流灌注均明显。Brenner利用经皮肾血流量导管监测技术进行临床试验发现，伴有AKI危重病患者肾血流量并未发生明显变化。引起观点分歧的原因可能是：动物模型(动物种系、模型制备方法)、数据检测方法以及动物模型或者患者病程(高动力循环状态，低动力循环状态)不同等。脓毒症患者多表现为高动力循环状态，心排血量与肾血流灌注有独立正相关性。Langenberg通过持续监测模拟脓毒症患者高动力循环状态的羊脓毒症模型心排血量和肾血流量研究发现：肾血流量明显增加，肾血管阻力明显降低、肾小球滤过率也明显降低；并且当降低心排血量，使模型处于低动力循环状态时，表现为肾血流量降低，肾脏血管阻力增加，而肾小球滤过率仍降低。通过观察结果推测肾血管舒张在一定程度上使肾小球滤过压降低，进而使肾小球滤过率下降，表现为充血AKI。由于目前直接监测肾血流量方法不成熟，因此对脓毒症患者肾血流特点的了解甚微。
    二、免疫炎症反应
    最近临床试验与动物实验研究表明，免疫炎症反应在引起AKI和肾功能障碍中发挥着关键性作用，在其病理生理变化中扮演着重要的角色。细胞因子水平能够反映AKI病死率。当炎症控制后，残存肾小管上皮细胞能够继续再生并形成正常上皮细胞。血管内皮细胞在免疫细胞迁移过程中扮演着重要角色，血管内皮细胞产生炎症趋化性因子(CX3，CXCL1)和粘附分子(P选择素)促进中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞迁移到肾组织。IL-8是一种趋化性细胞因子，能够使中性粒细胞、单核巨噬细胞等迁移到肾组织，并且IL-6、TNF-α也可间接通过IL-8发挥趋化作用，近端小管上皮细胞产生IL-18，IL-6等能够促进免疫细胞激活，加重肾局部炎症反应。小样本死于脓毒症并发AKI患者尸体解剖发现，在肾组织中淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞明显增加。Fujii等通过临床试验发现，脓毒症并发AKI患者血内皮素浓度明显升高，并且与损伤严重程度明显正相关。内皮素能够结合肾脏血管，引起血管收缩和肾小球滤过率明显下降。研究者推测：缺血性、脓毒症性、药物性AKI患者首先出现血管内皮细胞和肾小管上皮细胞功能障碍，然后免疫炎症细胞开始转移到肾组织，造成局部免疫炎症反应功能紊乱。免疫炎症细胞和肾脏内皮细胞等释放细胞因子、粘附分子和共刺激分子广泛分布于肾组织，并且在AKI发生发展过程中，发挥着重要作用，IFN-γ、IL-2、GM-CSF、IL-10、TGF-β、IL-6、MIP-2、MCP-1、IL-18和TNF-α等水平在肾组织中明显升高。Caspase-1主要是通过IL-18发挥促炎作用，进而造成AKI。IL-18是由淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和近端肾小管等分泌促炎性细胞因子，IL-18能够促进细胞因子和炎症趋化性因子产生，激活辅助性T细胞，促进淋巴细胞增殖。研究表明，Caspase-1基因敲除、给予IL-18抗体或IL-18受体阻断剂小鼠能够免于或延迟出现AKI。Siew等通过临床试验发现，ICU中并发AKI患者，以脓毒症患者尿液检出IL-18平均浓度最高，并且与预后有明显相关性。Caspase-1基因敲除可以减少药物性和脓毒症性AKI发生，具体机制尚不明确。TNF-α是介导脓毒症过度炎症反应的重要细胞因子，减少TNF-α产生以及给予TNF-α抑制剂可以减少AKI发生。
    三、细胞死亡
    长期以来，研究者认为肾小管上皮细胞坏死在脓毒症并发AKI发生发展过程中发挥着重要作用。严重感染时，机体释放大量一氧化氮等扩血管物质，引起全身血液供应相对不足，反射性引起肾脏释放大量缩血管物质(血管紧张素Ⅱ，内皮缩血管肽和腺苷等)，肾脏血管收缩，主要表现为入球小动脉收缩，造成局部低血流灌注、缺氧状态，引起明显肾小管上皮细胞坏死，加重AKI。然而，这一结论多是从一些间接临床试验或动物实验中得出。Bellomo等通过置入羊脓毒症模型肾脏周围，能够监测ATP水平设备研究发现：脓毒症、脓毒性休克甚至无尿状态时，ATP水平并没有降低，甚至会增加。大量数据表明，在脓毒症及脓毒性休克发生发展过程中，凋亡发挥着重要作用。Lerolle等[23]对ICU内死于脓毒症并发AKI的19例尸体进行肾脏病理学分析发现，以TUNEL和Caspase-3为诊断标准时，脓毒症并发AKI组与对照组相比，肾小管细胞凋亡明显(大约3％)，肾小球细胞凋亡罕见。同时发现，不同程度肾小管细胞坏死，在肾小球和肾间质微血管内发现大量免疫炎症细胞聚集及大量细胞渗出。上述发现与动物实验结果一致。然而，Hotchkiss等对死于脓毒性休克患者肾脏进行病理切片观察，未发现明显病理变化。
    近年来，脓毒症发病机制和临床意义研究取得一定进展，脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克及MODS临床治疗并未取得明显进步，其发病率，病死率仍然居高不下。透析治疗仅能清除患者体内某些代谢产物和液体负荷，对免疫炎症细胞因子等作用甚微。目前关键是深入了解脓毒症发病机制，寻找各种发病机制的交合点，找出具有特征性生物标记物，早发现，早预防，达到综合治疗目的。