他汀类药物在心房颤动治疗中的研究进展

他汀类药物在心房颤动治疗中的研究进展

   他汀类药物又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A ( HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用最为广泛的调脂药物。近年来,随着一系列大规模随机临床试验的揭晓，他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识，其中抗心律失常作用是倍受关注的热点之一。目前对他汀类药物抗心律失常研究主要集中在心房颤动（简称房颤）和室性心律失常两方面。
   房颤是临床最常见的心律失常之一，其发病机理迄今不明，可能与心肌缺血、心力衰竭、高血压、炎症、代谢、理化因素、遗传缺陷等所致离子通道结构或功能异常等有关，其中炎症、氧化应激、RAAS过度激活、自主神经功能异常及各类生长因子功能异常表达等，是导致房颤发生的基质。2010年ESC房颤指南提出了房颤上游治疗概念，主要是指针对房颤基质、心房肌重构及炎症反应等进行治疗，是非抗心律失常药物治疗房颤的新方法。他汀类药物对房颤的治疗作用与其多效性机制密切相关。
1. 他汀的多效性作用机制
   他汀类药物除具有调节血脂作用外，其多态性在保护心脏方面发挥着重要的作用。他汀通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶发挥降胆固醇作用。随着由HMG-CoA 转化至甲羟戊酸途径被抑制，合成过程的下游产物将减少，其中某些重要中间产物如甲羟戊酸、类异戊二烯和焦磷酸法尼酯和焦磷酸牛儿基牛儿酯分别通过磷脂酰肌醇3激酶途径影响一氧化氮生成和血管生成过程，通过异戊烯化G蛋白Rho、Ras和Rac等与细胞内信号传导途径关联，发挥其降脂作用外的多效性。炎症反应和氧化应激是房颤发作、复发和持续的最主要因素，而抗炎、抗氧化、调节内皮功能、稳定斑块、下调RAS系统、调节自主神经系统及降低心房重塑共同构成他汀治疗房颤的作用基础。
2. 他汀类药物对冠心病患者房颤的预防作用
   他汀类药物在预防冠心病及降低心血管事件方面有重大贡献，而冠心病和房颤有着共同的危险因素，那么他汀类药物是否可以预防房颤的发生呢？最早证据来源于2003年哈佛大学的1项研究。在449例无房颤史的慢性稳定性冠心病患者中观察了他汀类药物对房颤的预防作用。在5年随访期间，未服用他汀类药物的186例患者中28例发生房颤(15％)，而服用他汀类药物的263例中仅24例发生房颤(9％)，显示他汀类药物可预防慢性冠心病患者房颤的发病率。进一步分析发现，经常规律性服用他汀类药的冠心病患者，房颤的发生率为8％，间断服用他汀类药者房颤发生率为10％，不服用他汀类药的冠心病患者房颤发生率为15％，且服用他汀类药物久，剂量越大，发生房颤的相对危险就越小。Ramani等对2001至2006年因急性冠脉综合征入院的1526例患者进行分析，观察服用他汀类药物对新发房颤的影响。经年龄、种族、糖尿病、胸痛及服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等因素校正后，服用他汀类药物患者新发房颤风险度显著降低，提示服用他汀类药物能降低急性冠心病患者房颤的发生。在众多研究中，例数多、观察时间长、有说服力的当属2010年哈佛大学发表的评估冠状动脉疾病患者服用他汀类药物新发房颤的研究报告。该研究收集了1995年至2004年间65岁以上因急性心肌梗死或冠状动脉血运重建入院的29088例患者，既往及住院期间无房颤发作，随访3～10年。出院1个月内开始服用他汀类药物的患者1年、5年和10年房颤的发生率分别为10％、32.6％和51.2％， 显著低于未服用他汀类药物的患者的12.9％、38.3％和58％。
3. 他汀类药物对左心功能减退患者房颤发生率的影响
   Hanna等2006年对Advancent注册研究进行亚组分析，筛选25268例左心室收缩功能减退(LVEF≤0.40)，发现接受降脂治疗的患者(98％服用他汀和/或贝特类药物)房颤发生率为25.1％、未接受降脂药物治疗的患者为32.6％。多变量分析仍显示他汀类药物显著降低左心功能减退患者的房颤发生率，该效应优于ACEI/ARB或β受体阻滞剂治疗，且与治疗前患者的血脂水平无关。Maggioni对GISSI-HF数据库中3690例无房颤病史的心衰患者进行新发房颤的研究，瑞舒伐他汀治疗组房颤发生率为13.9％，安慰剂组为16％，经多变量校正分析后显示瑞舒伐他汀可减少心衰患者房颤发生率。
4. 他汀类药物对高血压患者房颤发生率的影响
   该类研究资料非常有限。一项回顾性分析显示，2304名入组时无房颤的高血压患者，他汀治疗组房颤发生率低于未服用他汀治疗组(P<0.01)。然而另一项前瞻性研究显示，在平均3.2年随访中，普伐他汀治疗（40mg/d）并未减少具有危险因素的老年患者房颤发生率。
5.他汀类药物对心脏术后房颤发生的影响
   房颤是心脏手术后常见的并发症，心脏术后房颤(POAF)延长患者住院天数，增加死亡率。目前他汀类药物对POAF发生的观察研究较多，结果也较一致。ARMYDA-3 研究(阿托伐他汀减少心脏手术后心律失常研究) 首次证实了他汀类药物降低POAF的发生率：该研究筛选术前无房颤病史及他汀类药物治疗史、拟行择期体外循环心脏手术的患者200例，阿托伐他汀组101例(术前7天开始服用40mg/d)，安慰剂组99例，观察冠脉搭桥术后房颤发生率。结果显示：阿托伐他汀治疗组治疗组房颤发生率为35％，对照组57％，使房颤风险降低61％；阿托伐他汀与β受体阻滞剂合用使房颤风险降低90％。此后多项研究相继证实他汀治疗对POAF有预防作用，并呈现出治疗剂量依赖性。一项关于POAF临床对照临床研究荟萃分析显示，他汀治疗可减少POAF的发生率和患者住院时间，但与他汀的治疗剂量无明确相关性，术前越早开始他汀治疗则获益越明显。
6. 他汀类药物对植入心脏起搏器后房颤发生的影响
   Gillis等评估了他汀类药治疗对185例因窦房结病变而植入双腔起搏器术后房速/房颤复发出现的时间及频度的影响，157例患者经过1年随访，服用他汀类药物患者54％无房速/房颤复发，而对照组仅25％。Santangeli等报告的系统回顾则显示，他汀药治疗可使窦房结功能障碍患者房颤发生率下降，而在以房室传导阻滞为主的患者中，他汀治疗则未显示出降低房颤发生的作用。 
7. 他汀类药物对电复律术后房颤复发的影响
   加拿大的CARAF试验评估了他汀类药物对电复律后房颤复发影响的研究。电复律成功的625例患者，平均年龄63岁，77例(12.3％)服他汀类药物，随访1年。他汀组77例中49例(63.6％)用β阻滞剂，对照组548例中143例(26.1％)用β受体阻滞剂。共有32.5％患者1年后房颤复发，其中他汀类药物组为23.4％，未用他汀类药物患者为33.8％。经过基线差异校正，他汀类药物与β受体阻滞剂合用使房颤复发的危险减少74％，但未合用β受体阻滞剂者则无明显作用。Demir2011年报道，48例持续房颤患者随机分为阿托伐他汀组(40mg/d，电复律前3周，复律后2个月)及对照组，两组电复律次数及所用功率无差异，但阿托伐他汀治疗未能降低房颤复发率。
8.他汀类药物对房颤射频消融术后复发的影响
   他汀药治疗对射频消融后房颤发生影响的研究目前较少，且结果均较为阴性。一项177例房颤导管消融术患者的回顾性研究显示，经13.8±8.6月的随访，房颤无复发比例：他汀组66％(33/50)、RAAS阻断剂组69％(34/49)、对照组76.9％(60/78)；他汀药及RAAS阻断剂均不能降低房颤复发率。 另一项观察他汀药和RAAS阻断剂对绝经女性患者肺静脉隔离术后房颤影响的研究，经平均24个月随访，未能观察到他汀药和RAAS阻断剂具有降低房颤复发的效应。近期一项前瞻性、双盲、对照研究（阵发性房颤90例，持续性房颤35例）再次显示，3个月大剂量阿托伐他汀(80mg/d)治疗并不能预防房颤消融术后房颤及房性心律失常的复发。
9.荟萃分析
   荟萃分析属二次研究，是对具有相同研究目的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法，可提高统计功效，发现以往研究的不足之处。但由于受到基础心脏病，房颤类型，房颤时程等诸多因素等影响，病人的异质性决定了meta分析的争论性及相对局限性。除了对心脏术后房颤预防具有较为肯定的作用外，他汀药治疗对房颤的预防作用并不明确，尤其当仅选用RCT（随机对照临床试验）数据进行分析时。鉴于一些研究显示出他汀类药物对冠心病患者的房颤和围心脏手术期房颤有较好预防作用，他汀药治疗在预防CABG患者新发房颤及预防有潜在心脏病、尤其是心衰患者新发房颤的治疗时分别获得了Ⅱa及Ⅱb类推荐。