高血压病的药物治疗

高血压病的药物治疗

    我国是高血压“大国”，高血压及其导致的靶器官损害严重危害人民的身体健康。高血压是心血管死亡最主要的病因，而降压就能够降低心血管事件也已经成为共识。如何更好的利用我们现有的武器——降压药物，改善高血压患者的预后，是广大医务工作者的责任。本文首先介绍常用一线降压药物的地位，包括降压效果如何、是否有降低心脑血管事件的证据、应用中的顾虑/注意事项以及指南推荐的适应症等几个方面。而后对高血压药物治疗策略的变迁进行讲述。

一、 常用一线降压药物
（一） 利尿剂
    用于降压目的的利尿剂主要指噻嗪类利尿剂，通过减少血容量，长期应用降低外周血管阻力来达到降压目的。瑞典老年高血压试验2（STOP 2）比较了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 、长效钙离子拮抗剂（CCB）、利尿剂和β受体阻滞剂治疗老年高血压4年的效果，结果显示三组药物均可使血压达标，且在降低总死亡率方面无差别。ALLHAT研究是迄今为止高血压领域最大的临床研究，结果显示噻嗪类利尿剂在降压、减少临床事件方面和新药（ACEI、CCB）有同样的效果且有同样的耐受性。也是由于ALLHAT研究的结果，美国JNC7提出，在大多数已经有明确结论的临床试验中，噻嗪类利尿剂均作为基本的抗高血压药物，利尿剂在预防高血压患者出现心血管并发症方面的作用未被超越，大多数无并发症的高血压病人在初始治疗时应使用噻嗪类利尿剂。
    我们在应用噻嗪类利尿剂时主要的顾虑是其对代谢的影响，包括对血钾、血糖、血脂和尿酸的影响。研究显示，噻嗪类利尿剂随着剂量的增加，低钾血症出现的几率增加，而降压幅度并未显著增加。利尿剂对血糖的影响也主要源于血钾的降低导致的胰岛素敏感性的下降。因此用于降压目的，噻嗪类利尿剂应小剂量应用。临床研究中，利尿剂往往与β受体阻滞剂分为一组，而二者合用共同对糖代谢导致不良影响。因此，目前认为，大剂量利尿剂或与β受体阻滞剂联合应用时会导致代谢不良反应，而小剂量利尿剂联合ACEI或ARB获益明显大于风险。
    《2010中国高血压指南》噻嗪类利尿剂的适应症包括：高血压合并心力衰竭、老年高血压、高龄老人高血压和单纯收缩期高血压。

（二）β-受体阻滞剂
    β-受体阻滞剂通过降低中枢的交感活性，减慢心率、降低心肌收缩力、减少心输出量而产生降压作用。2005年Lancet发表的荟萃分析提出-受体阻滞剂增加脑卒中的风险、增加糖尿病风险，由此导致-受体阻滞剂应用中的风波，英国高血压防治指南（NICE）还将-受体阻滞剂排除在一线降压药物之外。然而，大量临床研究已经显示，新型选择性1-受体阻滞剂以及α-受体阻滞剂能够显著改善高危高血压患者的预后，包括对于糖尿病患者。例如，高血压患者美托洛尔预防动脉粥样硬化研究（MAPHY）显示，与利尿剂相比，-受体阻滞剂显著降低高血压患者的总死亡率。MERIT-HF研究显示，与安慰剂相比，美托洛尔显著降低糖尿病患者的总死亡率。
   《 2010中国高血压指南》提出，高血压合并心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和慢性心力衰竭首选-受体阻滞剂。

（三）钙离子拮抗剂
   CCB是中国乃至亚洲使用最多的降压药物，通过选择性阻滞钙离子进入平滑肌细胞，减少细胞内钙离子浓度而降低血管平滑肌张力，从而达到扩张血管、降低血压的目的。CCB治疗高血压有众多优势，包括不受非甾体抗炎药物的影响、不影响糖脂代谢、联合空间最广、对移植术后环孢A相关高血压有效等。大量临床研究显示，CCB具有抗动脉粥样硬化、抗心肌及血管壁肥厚、保护血管内皮细胞功能的作用。荟萃分析显示，降低脑卒中，CCB优于其他几类降压药物。加强对收缩压的控制是高血压防治领域的趋势，而CCB在降低收缩压幅度方面同样优于其他几类药物。
    人们对应用CCB的主要顾虑在于，是否可以增加心肌梗死的发病率。我们说，短效的CCB，如硝苯地平，由于反射性增加交感活性，可能会增加冠心病的死亡率和心肌梗死后再梗的发生率，尤其禁用于急性冠脉综合症患者。但长效CCB对交感活性的影响较小，仍可作为一线降压药物。
   《2010中国高血压指南》提出，老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并周围血管病、稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化，首选CCB治疗。

（四）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
    ACEI通过减少血管紧张素II生成和缓激肽降解，达到扩张血管，降低血压的目的。众多循证证据已经显示了ACEI在改善心室重构、减少蛋白尿方面的优势。多国指南已经明确提出ACEI适用于高血压合并左室肥厚、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病以及心肌梗死后患者。
    应用ACEI的主要顾虑在于其扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉，从而在依赖于肾动脉灌注的中重度肾功能不全患者慎用，双侧肾动脉狭窄禁用。而亚洲人群应用ACEI咳嗽的发生率远远高于欧美人群，也是应用中需要注意的。

（五）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）
    ARB通过在受体水平阻断血管紧张素II的作用来达到扩张血管，降低血压的目的。ARB与ACEI在血流动力学方面是相似的，二者在降压疗效及临床适应症方面也相似。ARB在近5-10年已经确立了有效的抗高血压药物的地位，而且其耐受性与安慰剂相当，在服用ACEI疗效好咳嗽重的患者，优先更换为ARB。
    《2010中国高血压指南》中ARB的适应症包括：糖尿病肾病、蛋白尿/ 微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动预防、ACEI引起的咳嗽和代谢综合征。
综上所述，利尿剂和β-受体阻滞剂并非昨日黄花，二者均有其临床适应的人群。CCB具有较好抗动脉硬化效果，ACEI/ARB具有较好的改善胰岛素抵抗和肾脏保护作用。

二、 高血压治疗策略的变迁
    降压治疗包括了序贯治疗、阶梯治疗和联合治疗阶段。序贯治疗指顺序应用某一类降压药物单药治疗，希望找到适合某患者血压升高机制的降压药物而长期应用。然而，血压的升高是复杂的多因素造成，单一机制的寻找必将费事费力，很难获得预期的结论。阶梯治疗是以一定的顺序起始应用某一种药物，血压降低不满意则增加剂量或联合应用另一种降压药物。阶梯治疗较序贯治疗可能更快的达到目标，但仍然存在缺陷。研究显示，起始联合治疗较序贯治疗和阶梯治疗能够更快的达到目标血压。2007年欧洲高血压防治指南指出，为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。2010年我国高血压防治指南同样把联合治疗作为高血压治疗四原则之一。
    优化联合降压方案的选择要求协同降压增加疗效，同时和谐互补，降低副作用，最终达到早期、平稳、持久达标，减少事件，保护靶器官的目的。2010年我国高血压防治指南提出了优先推荐的联合治疗方式，即ACEI/ARB联合钙拮抗剂或利尿剂，钙拮抗剂联合利尿剂以及二氢吡啶类钙拮抗剂联合β受体阻滞剂。在考虑联合降压时，一般对有代谢异常者（糖代谢、脂代谢）建议CCB合并ACEI/ARB，对伴有冠心病（陈旧心肌梗死、稳定心绞痛）建议CCB合并β-受体阻滞剂，对老年高容量的患者建议CCB合并利尿剂。
    联合降压的方式分为处方临时联合和固定复方两种方式，后者近年来在各国指南中的地位逐渐提高。固定复方制剂的处方一般选择机制上适合联合的两类药物，目前最多的是ARB联合小剂量利尿剂，还有ARB和钙拮抗剂的联合。固定复方制剂的最大优势在于服用方便，提高了治疗依从性，而规律长期服药是提高达标率很关键的一点。以单片固定复方制剂为研究药物的ACCOMPLISH研究在目前的大型临床研究中血压控制率最高，达到了75％以上。
总之，我们已经拥有众多有充分循证证据的降压药物，针对不同的适应症，选择适当的药物联合方式，将进一步提高血压达标率，降低临床事件的发生。