乙肝治疗：耐药就像叛变不得不防
乙肝抗病毒治疗是场长期艰巨的“马拉松”战役，由于“敌方”乙肝病毒狡猾多变并且相当顽固，战役不会一劳永逸，不可可能毕其功于一役，乙肝肝硬化抗病毒可能要持续终生，慢性乙肝“大三阳”患者抗病毒治疗的目标是转为“小三阳”，完成这样的目标也非常艰难。因此乙肝抗病毒治疗一定要选择意志品质坚强，坚固耐用的药物，同时用药抗毒的整个过程要求讲求战略战术，所谓坚固耐药的药物就是强效低耐药的核苷类似物，例如恩替卡韦 、替诺夫韦等；所谓战略战术就是选择好治疗时机、坚持抗毒不松懈、低期复查总结战役结果，应对不良反应，拒绝不良生活方式等等。
耐药的的产生主要有以下几方面原因，一是药物出了问题，有的抗病毒药物意志不坚，没有吃苦耐劳的品质，用着用着就会变心；二是病毒十分狡猾顽固，当抗毒药物使用一段时间后，病毒就会找出逃逸和应付药物的方法，成功躲开打击。乙肝病毒自我生存的需要，乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下，为了逃避打击，需要改头换面，以一种新的面孔出现，使原有的免疫力，抗病毒药物等失去作用，才能继续生存下去；乙肝病毒基因的多聚酶缺乏校正功能：由于乙肝病毒DNA的多聚酶比较特殊，只具有合成功能，而缺乏校正活性，所以复制的产品常常也原件发生差异，时间一长，乙肝病毒的基因就会发生较大的变异。；三是患者方面的原因：许多患者用药不规范，存在着见好就收、吃吃停停的情况。这给医生进行抗病毒治疗和掌握耐药性的发生带来困难。不符合抗病毒指征滥用抗病毒药物，也有可能促使乙肝病毒发生耐药，不必要的治疗也加大了耐药的产生。在初治时没有选择耐药发生率低的药物，选择的药物不是最为理想的高效地耐药品种，这给后续治疗带来阻碍。不管干扰素还是核苷类似物，都有严格的适应征，不是所有的感染乙肝病毒的人都能应用。这两类药共同的适应征是慢性乙肝病人，转氨酶升高达正常值上限的2～10倍，肝脏炎症反应明显者。 这时病人正处于“免疫清除期”，即体内的免疫功能启动，对乙肝病毒发起围剿和清除，此时应用抗病毒药助一臂之力，效果显著。在“免疫耐受期”，转氨酶正常或少许超过正常值，肝脏炎症轻或无，例如乙肝病毒携带者，体内免疫功能对乙肝病毒“熟视无睹”，这时应用任何抗病毒药也是枉然，对此，干扰素、核苷类似物的效果极为有限。
擅自停药是导致病情加重和耐药的原因之一：现有的抗乙肝病毒药物无法完全清除乙肝病毒，都有一定局限性，目前所有抗病毒药物都对乙肝病毒复制的原始模板(cccDNA)无效，一旦停药，乙肝病毒就很快以cccDNA为模板继续复制，结果大量新生乙肝病毒又猖獗起来，造成肝病复发。如坚持长期用药，最大限度地压制体内病毒的复制，再加上自身的免疫功能参与，方可最终将病毒清除，患者才有可能康复。
预防耐药先作预测：在乙肝抗病毒治疗开始之前，医生可以凭借HBV、DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷(酸)类似物治疗等因素，可预测乙肝患者的耐药比率。此外，男性患者、体重过重及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危元素。针对那些容易耐药的潜在病人，医生可以提前预测，并进行重点关注与管理。除此之外，越来越多的研究提示：HBVDNA水平是预测耐药发生率的重要指标。如果开始抗病毒治疗以后，HBVDNA水平下降的速度越快，幅度越大，最终治疗的疗效就越好，远期耐药比率也会比较低。乙肝耐药预测不但有迹可循，而且是管理耐药的第一道关卡。
预防耐药还应注意以下四点：
1.时机未到，严禁“乱抗”：对于免疫耐受期或非活动期的乙肝病毒感染者，尤其是年轻患者，如果肝功能正常，一般不建议进行抗病毒治疗。此时强行治疗容易引发耐药，治疗效果并不好。
2.避免单药之间的转换：目前在中国上市的核苷(酸)类似物共有四种，除了阿德福韦外，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药物都拥有相同的耐药位点。不少患者抗病毒治疗一段时间后，因为害怕耐药会自行换药。这种单药之间的“自由转会”，容易导致乙肝病毒短时间内快速熟悉此类药物的攻击位点，提前在关键耐药位点发生变异，最终导致临床耐药发生。
3.听医生的话，行事按医嘱：抗病毒期间，患者要严格按医嘱、足量服药。大量临床实验数据分析表明，超过30%的HBV、DNA水平反弹都是由患者不听医嘱造成。在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著提高耐药风险。
4.用药治疗半年时是关键，一定要做一次小结，监测HBV、DNA水平，优化治疗预防耐药：临床试验数据表明，HBV、DNA水平是预测耐药发生率的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年(24周)这个关键时间节点。例如，在使用拉米夫定治疗半年后，如果HBVDNA水平转阴，表示疗效良好，远期发生耐药的几率低，可以继续保持单药治疗。反之，如果HBV、DNA水平仍然可测，就表明疗效不如预期理想，远期可能会发生耐药。这时候就要考虑加入耐药位点不同的药物进行联合治疗，这种优化治疗的策略就可以减少临床耐药的发生。
关于临床耐药，最早的观点是换药，从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明：加药优于换药。也就是说，原来使用的核苷(酸)类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。以拉米夫定为例，日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后，87%患者重获病毒学应答，32%的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6%。任何核苷(酸)类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周(半年)时定期检查；发现耐药迹象及时联合治疗，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。
本文作者：解放军302医院中西医结合肝病科主任 刘士敬
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