脑深部电刺激治疗运动障碍性疾病的程控和疗效
脑深部电刺激治疗运动障碍性疾病的程控和疗效
标签： 刺激 治疗 症状 病人 丘脑 2006-12-21 16:47
脑深部电刺激治疗运动障碍性疾病的程控和疗效
第二军医大学长海医院神经外科 周晓平
随着神经影像学、神经生理学和生物工程的发展，帕金森病外科疗效有明显提高，近几年来脑深部电刺激(Deep Brain Stimulaton,DBS)是一种治疗帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的有效方法，具有效果明显，手术安全，并发症低等优点，DBS在PD手术中除合理选择颅内靶点外，手术后的DBS程控调节是治疗PD的重要环节，其临床疗效与术后程控调节有密切关系，开展DBS手术应了解刺激电极的位置、刺激参数的选择和某些不可控制的生物学因素，需将调节刺激参数和药物控制在最佳状态，现将脑深部电刺激治疗PD现状综述如下：
一、概况
早年临床上有学者用脑深部电刺激治疗慢性顽固性疼痛，明显缓解病人疼痛。1972年Bechtereva等通过立体定位植入了24～40根电极，集中4～6束，植入靶点结构（丘脑和苍白球核团），给予一段时间的治疗性刺激，频率为20～50Hz，脉冲为50Ms，一周2～3次，10～20次为一个疗程。治疗1例肌张力异常和1例PD病人，27个疗程后病人症状明显好转。1982年Mundding用DBS治疗5例运动障碍性疾病人，临床取得了很好的疗效，认为减少刺激靶点区域所引起的刺激诱导性麻痹，对每位病人均应选择合适参数的程序性刺激模式。同年Cooper报道用DBS治疗49例各种运动障碍病人。1983年Hemimburger在双侧VL核植入电极治疗严重的震颤，术后刺激4～5小时，双手震颤症状消失48小时，。刺激频率为195Hz，电压1.0V，可以最大限度的减轻震颤。1985年Laitinenk等选用苍白球(Gpi)作为治疗PD的靶点，认为该靶点可明显缓解病人的震颤和僵硬。1987 年Benabid 自成功用DBS刺激丘脑腹外侧核（Vim）治疗PD的震颤以来，国外许多国家相继开展该项技术治疗运动障碍性疾病。近10年来国外已作DBS手术2万例次。国内自1998年以来已有10多家医院开展DBS手术，共作病人近200例左右。
二、DBS的作用机理
尽管DBS手术治疗PD已在国内外临床应用，但其机制还不十分清楚。可能刺激不同的解剖结构有不同的机制，神经元电刺激有许多潜在效应，这与刺激的特性有关。Strafella等证明在Vim DBS过程中对皮质脊髓束轴突有影响。Vim、GPI和STN电刺激在震颤的缓解上有非常好的疗效，这个发现改变了传统认为Vim是震颤产生的解剖位点。很可能存在一个扩散的环路，包括基底神经节以及和小脑之间互相联系的部分导致了震颤的发生。一般认为刺激可减少或抑制电刺激附近神经元的细胞放电，直接抑制神经元细胞体兴奋或提高抑制性神经的突触兴奋，这些区域的刺激可能激活投射神经元的轴突或神经核的传入纤维，直接作用于传出纤维，作用于附近神经元的细胞，如刺激脑内常用的脑内核团中释放神经递质完成，使局部脑组织去极化阻滞，功能失活而发挥治疗作用，该刺激过程是一种抑制性作用。近年对帕金森病外科发展和对脑内核团的解剖研究，认为帕金森病由于多巴胺含量减少，使STN的神经活性增加，从而诱导GP /SN 的兴奋活性增强，使丘脑减少对运动皮层的兴奋作用导致运动减少等症状，因此，STN-DBS能有效控制帕金森病的症状如震颤、僵直、运动迟缓、运动不能和异动症等，目前临床上绝大多数患者都选择STN作为刺激靶点。
三、DBS治疗系统
DBS治疗系统包括植入电极和内置式脉冲发生器，植入电极顶端有四个触点，每个触点间距为1.5mm（3387型）或0.5mm(3389型)，有一根延伸导线和一根控制电极或两根电极的内置式脉冲发生器。电流通过圆柱形电极触点传输，电极触点直径1.27mm，长1.5mm，表面积为5.99mm2。。内置式脉冲发生器脉内有锂碳电池，临床可应用若干年，其应用时间取决于刺激参数，脉冲发生器植入体内后，可通过体外进行遥测调节刺激参数（包括电极极性、电压、脉宽和频率等）。一般帕金森病的刺激参数为电压0～3V，脉宽60～90μs , 频率150～185Hz。根据病人的症状选择适宜的刺激参数。
四、DBS程控调节
DBS程控中应遵循以下原则：一、最大程度的控制临床症状；二、尽可能的减少副作用；三、尽可能的延长电池寿命。单极刺激能产生一发射状弥散电流，在电极周围呈球形分布；双极刺激产生的电流范围较狭窄但更集中，其负极附近的效应最大。但程控时应先试用单极刺激，因为与双极刺激相比，它达到相同临床作用时所需的刺激强度较小。正常情况下只选用一个电极作负极，但在一些病人中，可激活两个邻近的触点，获得较大的电流弥散范围，以获得疗效。一般帕金森病的刺激参数为电压0～3V，脉宽60～90μs, 频率150～185Hz。脉冲发生器可产生恒定电压电刺激，电压调节范围在1～10.5V之间，间隔0.1V，在调节刺激参数时，应考虑一个重要技术特性：电压在3.6V以下时，电流损耗与电压成线性关系。而在超过3.6V和7.3V时，由于触发了脉冲发生器内的双倍和三倍电压回路，导致了电流损耗的突然增加。这样，当电压从3.6V升至3.7V时，虽然临床效应略有变化，但电池损耗却成倍增加，电池的寿命将减少50%。因此电压的设定不应超过3.6V，而应先增加脉宽，如有必要可降低电压。脉冲发生器脉宽可在60～450μs的范围内调节。DBS中丘脑脉宽参数为65μs，苍白球为75μs。在进行DBS疗效测试时所选的最低脉宽为60μs。脉宽增加至210μs或以上时，临床产生效应的电压阈值接近于基强度电流。Volkmann在实践中认为丘脑底核刺激的脉宽为60～90μs，丘脑刺激为60～120μs，苍白球较高，可达到210μs。在最大电压水平时增加脉宽如仍不能得到满意的临床疗效，则意味着电极放置有误。如果电极放置错误，即使存在一定临床疗效且并无副作用出现，也应该考虑手术重新定位，否则电池耗电量会成倍增加，术后可能需经常更换脉冲发生器。脉冲发生器的脉冲频率范围在2～85Hz之间。Benabid等系统地研究了丘脑刺激抗震颤效应中电压与频率的关系，频率低于50Hz时，刺激没有反应，大于50Hz时，随着频率增加，需要的刺激强度逐渐降低，能减轻震颤幅度。
#p#分页标题#e#五、DBS的优缺点
（一）、优点：（1）对脑组织非破坏性，损伤脑组织轻；（2）比起毁损性手术，术后发生并发症低；（3）根据病人症状术后可调节刺激参数；（4）可放置双侧丘脑腹外侧核，不会发生永久性的并发症；（5）可使广泛性痛觉丧失，达到镇疼作用：（4）能控制中央和神经阻滞性疼痛，而毁损性手术经常加重这种疼痛类型。
（二）、缺点：（1）刺激时间长靶点可能会产生耐受性；（2）电极偏离靶点少许误差，术后疗效较差；（3）存在DBS材料的特殊并发症；（4）刺激器价格昂贵：（5）数年后需更换电池：（5）刺激器开启时不能作MRI检查；（6）异动症会限制刺激参数。
六、DBS临床应用
（一）、DBS治疗原发性震颤（ET）
1987年Grenoble等用DBS治疗ET和PD，认为Vim DBS技术安全有效。Koller 等报道了一组单侧Vim DBS治疗震颤的多中心试验。有79%的病人主观上获得了50～100%的症状改善，31%的ET病人在接受治疗1年后震颤得到了完全的控制。在丘脑毁损术后的长期研究中表明10年以后疗效逐级下降。长时间刺激会增加靶点的耐受力，需要增加刺激的电压。有研究证明ET中的运动障碍随着时间的延长效果逐步下降。这是否与电刺激的机理对震颤环路在结构或生化水平的认识有一定的联系？耐受性是否与神经元习惯性使用DC电场随后产生神经兴奋性的抑制相关有关？这些问题都需要做进一步的前瞻性研究。
（二）、 双侧Vim DBS治疗ET
目前大多数的研究报道主要是关于单侧电刺激，尽管Benabid等对双侧治疗进行了初步的报道，认为双侧电刺激最显著的副作用是构音困难（27.5%），比单侧电刺激的发生率（11.6%）要高，在单侧丘脑毁损术后，对侧行DBS治疗的发生构音困难为40%。Taha等在19名震颤病人中行双侧DBS植入后构音困难的发生率为30%，同时植入和分次植入与单侧丘脑切开术后对侧行DBS植入并没有区别。Pahwa等报道在6例行双侧Vim DBS术后有3例发生了构音困难。有丰富经验的语言病理学家进行了评估，双侧电刺激后构音困难的病因学目前还不是很清楚，但是可能与丘脑接受小脑束区域受到刺激直接有关，或向外侧扩散到了内囊。
（四）、丘脑（Vim）DBS治疗PD
慢性丘脑刺激是治疗难治性PD震颤的先进方法。它对缓解震颤有明显的效果。Vim DBS从最初开始应用于PD震颤就受到了良好的效果。根据最近的随访研究（>6个月），Benabid等报道39%的病人在接受治疗的一侧震颤完全消失，50%的病人接近于完全消失，88%的病人疗效非常好。Koller等对术后12个月的结果进行了统计学分析，认为术后震颤有显著的改善，改善程度根据震颤强度分级从近似3级到1级。58%的病人震颤得到了控制，依据PD分级表（RPDRS）中的震颤评分改善程度超过77%。欧洲的多中心研究将Vim DBS治疗ET和PD的各种研究结果进行了逐项的比较，认为DBS对PD的有效性更好。造成这个差异的原因尚不清楚，可能与两种不同类型震颤的机理和解剖有关。Blond 等报道用DBS治疗14例PD病人，随访17个月后，11例术后有明显的功能改善。Siegfried等报道用DBS治疗40例PD病人，术后观察对震颤有良好的抑制作用，对双侧刺激无明显构音障碍等并发症，在所有手术病例中，安全性明显提高。Benabid等最近综述了117例病人中介绍关于慢性电刺激的经验，包括80例PD术后随访，最长有效期超过8年。目前认为慢性丘脑刺激对PD震颤有很好的长期控制疗效，复发率低；在许多病例中，药量可以降低至稍稍低于疾病进展量。有31.6%的患者有微弱副作用，可以被很好耐受，没有永久的并发症。在59例双侧植入中疗效显著。临床发现在一侧行丘脑毁损术和对侧行电刺激的病人中，并发症比双侧刺激组高。因此，Benabid等在同样的手术中，提倡进行双侧丘脑电刺激，以减少并发症。DBS可长期持续抑制PD震颤。Pollak在Vim DBS治疗病人中有12%曾作过对侧的丘脑切开术，48%同时接受双侧的Vim DBS，丘脑刺激引起的副作用通常较轻微，易被病人耐受。在双侧Vim DBS中有20%病人发现构音障碍，10%的病人有失稳感，6%的病人有肢体麻木。当刺激停止或减弱，所有这些副作用都会很快消失。
（五）、苍白球（Gpi）DBS治疗PD
Laitinen等在治疗PD做了大量的研究工作，将丘脑Vim电刺激与苍白球切开术成功的结合起来，将DBS应用于苍白球内核（GPI）。Siegfried等对3名病人进行了一期双侧植入DBS，PD的基本症状都有明显的改善，包括LID和“开关”症状，。有2个病人的步态和语言改善非常明显，该研究已报道117例病人的研究结果，并根据UPDRS运动评分表，非用药评分改善29%-50%，而用药评分则没有显著的改善。双侧电刺激（31%-50%）似乎比单侧电刺激（29%-41%）效果更好，但在效果的量度上有一定重叠。观察所有PD的基本症状包括步态，但LID是治疗效果最好的，和单侧苍白球毁损术效果一样。双侧的Gpi刺激对左旋多巴导致的双侧运动障碍较一侧更为有效，病人能很好耐受，且无言语和神经和心理的损害。在所有被观察的病人中发现运动障碍缓解的时间越长，伴随着运动障碍发作的持续时间和严重性也在减轻。GPi DBS的并发症一般是短暂和轻微的，除少见的外部植入系统的感染。与双侧苍白球切开术比较并发症非常少。研究发现苍白球DBS可以有助于多巴胺的治疗作用相互影响。而作用效果与电极在GPi内的定位有关，在GPi腹侧有更佳的抗运动困难的效果，但也伴随着更强的抗多巴胺的作用。
（六）、丘脑底核（STN）DBS治疗PD
目前临床上绝大多数病人都选择STN作为刺激靶点。STN刺激适应症是对左旋多巴反应良好，同时合并症状波动和异动症的病人。Krack等认为对左旋多巴反应不佳和有突触后损害的帕金森综合征病人不适合作STN刺激术。单侧的STN DBS主要使对侧的震颤改善，在非对称性以震颤为主的PD病人应提倡使用。一侧的Vim或Gpi手术失败后也可行STN刺激，但在设定刺激参数和调整左旋多巴量时会遇到困难，在这些病例，建议使用双侧的STN刺激。 Pollak 认为双侧STN刺激术对进展期的PD非常适合。如果电极在靶点的位置放置准确，治疗的效果非常明显。UPDRS运动评分下降了60%。关期阶段可以消失，病人的日常生活可不再需要照顾。当刺激时，关期的肌张力障碍立即缓解。开期的异动症和左旋多巴剂量明显降低。如果左旋多巴的剂量保持最小，STN刺激的长期效果要优于Gpi刺激术。双侧STN DBS刺激可以明显改善PD的运动障碍。Benabid等报道应用双侧STN DBS治疗重症PD病人，经短期随访后，病人术后症状改善明显。双侧STN刺激适用于有严重感觉迟钝，并对药物无效的PD病人。近来的研究结果表明GPI和STN电刺激治疗震颤的效果近似或优于Vim DBS。
