白血病

白血病

根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。

（一）骨髓增生异常综合征

该病的RAEB及RAEB-t型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。WHO分类法已将RAEB-t（原始细胞20%～30%）划为AL。

（二）某些感染引起的白细胞异常

如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不增多。

（三）巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB↓(12)治疗有效。

（四）急性粒细胞缺乏症恢复期

在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。

【治疗】

白血病确诊后，医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度，以适当的方式告知患者和家属。根据患者的MICM结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(HSCT)者应抽血做HLA配型。

（一）一般治疗

1．紧急处理高白细胞血症 当循环血液中白细胞数＞200×10↑9/L，患者可产生白细胞淤滞(Leukostasis)，表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞> 100×10↑9/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M↓3型不首选），同时给以化疗和水化。可按白血病分类诊断实施相应化疗方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m↑2，静脉注射; AML用羟基脲1.5～2.5g/6h（总量6～10g/d）约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。

2．防治感染 白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当长时间。粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。C-CSF可缩短粒缺期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。详见本篇第七章。

3．成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g/L，白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血，最好输注单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。拟行异基因HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)，输注前应将含细胞成分血液辐照25～30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。

4．防治高尿酸血症肾病 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量＞150ml/m↑2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。

5．维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。

(二）抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全缓解(complete remission，CR)，所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×10↑9/L，血小板≥100×10↑9/L，白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型（原单十幼单或原淋十幼淋）≤5%，M↓3型原粒十早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。诱导缓解获CR后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶(MRD)。此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的10↑(10)～10↑(12)降至10↑8～10↑9；同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈，必须对MRD进行CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。

1．ALL治疗 随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT的推广，成人ALL的预后已有很大改善，CR率可达到80%～90%。ALL治疗方案选择需要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。

(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是急淋诱导缓解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素(IDA)、表柔比星的累积量分别达1000mg/m↑2、500mg/m↑2、300mg/m↑2和 900mg/m↑2时，心脏毒性风险为1%～10%。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，L-ASP提高患者DFS，是大多数ALL采用的诱导方案。L-ASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C)，可提高T-ALL的CR率和DFS。成熟B-ALL和ALL-L3型采用含大剂量(HD) CTX和HDMTX（甲氨蝶呤）方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10%达50%以上。伴有t(9；22)的ALL可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

(2)缓解后治疗：缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病(CNSL)防治十分必要。如未行异基因HSCT，ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。L-ASP和HD MTX已广为应用并明显改善了治疗结果。HD MTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。对于ALL，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。巯嘌呤(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3×10↑9/L以下，以控制MRD。为预防CNSL，鞘内注射MTX10mg，每周一次，至少六次。

复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29%～69%。若选用HD Ara-C联合米托蒽醌(NVT)或其他药物如氟达拉滨，效果更好。如复发在首次CR期18个月后，再次诱导化疗缓解几率相对高。但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2～3个月），长期生存率＜5%。

髓外白血病中以CNS国L最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。对CNSL预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应：继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL发生时的挽救治疗。一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HD MTX(或HD Ara-C)联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

HSCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%～65%的患者长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL;③CR1期高危ALL:如染色体为t(9；22)、t(4； 11)、+8者；WBC＞ 30×10↑9/L的前B-ALL和100×10↑9/L的T-ALL;获CR时间>4～6周，CR后MRD偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。详见本篇第二十章。

2．AML治疗近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者的预后有很大改善，约30%～50%的患者可望长期生存。

(1)诱导缓解治疗：①DA (3+7)方案：DNR 45mg/(m2·d)静脉注射，第1～3天；Ara-C 100mg/(m↑2·d)，持续静脉滴注，第1～7天。60岁以下患者，总CR率为63%(50%～80%)。用NVT 8～12mg/(m↑2·d)替代DNR，效果相等，但心脏毒性低。用IDA 12mg/(m↑2·d)代替DNR，年轻患者中CR率增加。IDA+ Ara-C+ VP16联合应用可使年轻AML患者获得80%CR率。HD Ara-C方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高一疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内创用HOAP或HA (H高三尖杉酯碱3～6mg/d，静脉滴注5～7天)方案诱导治疗AML，CR率为60%～65%。1疗程获CR者DFS长，经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者原发耐药存在，需换方案或进行异基因HSCT。②APL患者采用ATRA 25～45mg/(m↑2·d)口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有t(15; 17) (q22; q21)/PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA+化疗的CR率为70%～95%，同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。维A酸综合征多见于APL单用ATRA诱导过程中，发生率为3%～30%，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，利尿，地塞米松10mg静脉注射，每日2次，白细胞单采清除和化疗等。ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。APL常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。如有DIC，可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的APL，也可将砷剂作为一线药物。砷剂小剂量能诱导APL白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%的As2O3（亚砷酸）注射液10ml稀释于5%GS或NS 250～500ml中静滴3～4小时，儿童剂量按体表面积6mg/(m↑2·d)，每日一次，4周为一疗程，每疗程可间隔5～7天，亦可连续应用，连用2个月未CR者应停药。

(2)缓解后治疗：诱导CR是AML长期DFS关键的第一步，但此后若停止治疗，则复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。AMI。

缓解后治疗的特点为①AML的CNSL发生率仅2%，初诊高白细胞、伴髓外病变、M↑4／M↑5、t(8; 21)或inv(16)、CD7↑+和CD56↑+者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在AML CR后仍将CNSL预防列为常规，鞘内注药至少1次，但较ALL预防次数明显减少。②AML比ALL治疗时间明显缩短，APL用ATRA获得CR后采用化疗与ATRA或砷剂交替维持治疗2～3年较妥。

高危组(见表6-9-4)首选异基因HSCT；低危组(不含APL)首选HD Ara-C为主的强烈化疗，复发后再行异基因HSCT;中危组强化疗、大剂量化疗十自体HSCT或同胞相合HSCT均可。值得注意的是在属于中危组的正常核型AML中，也存在基因突变，NPM1和CEBPA突变对预后有利，而FLT3-ITD、MLL-PTD突变等对预后不利。

HD Ara-C方案巩固强化，每剂Ara-C静滴3小时，连用6～12个剂量，可单用或与安吖啶、NVT、DNR、IDA等联合使用。AML用HD Ara-C巩固强化至少4个疗程，或1次HD Ara-C后行自身HSCT，长期维持治疗已无必要。HD Ara-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。因贫困，年龄>55岁或有合并症不能采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案，每1～2月轮换巩固维持2年，但仅约10%～15%的患者能够长期生存。

(3)复发和难治AMI。的治疗：①HD Ara-C联合化疗：对年龄55岁以下，支持条件较好者，可选用之。②新方案：如氟达拉滨、Ara-C和G-CSF士IDA (FLAG士I)。③对于年龄偏大或继发性AML，可采用预激化疗: G-CSF 300μg/d皮下注射，d1～14;阿克拉霉素20mg/d，iv，d1～4; Ara-C 10～15mg/m↑2，每12小时一次，皮下注射，d1～14。④HSCT:除HLA相合的HSCT外还包括HLA部分相合或半相合的移植。⑤免疫治疗：非清髓性干细胞移植(NST)、供体淋巴细胞输注(DLI)、抗CD33和CD45单抗也显示了一定的疗效。

3．老年AL的治疗大于60岁，由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST。