2012 ESC急性和慢性心力衰竭的诊断与治疗指南解读
Authors/Task Force Members, McMurray JJ, Adamopoulos S,et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur Heart J，2012，33(14):1787-847.2012年5月欧洲心脏病学会（ESC）公布了最新的急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南，这是自1995年以来第5次对该指南进行更新和修订。新指南延续2008年版指南风格，图文并茂，并对原指南结构和格式小幅修改，使其分层更为清晰细化，表达更加简洁明确，可操作性和指导意义更强。本文对新指南更新内容，心力衰竭诊断标准、流程及治疗策略的修订等方面进行解读，着重讨论心力衰竭患者心脏再同步治疗（CRT）适应证的更新。
一、指南更新内容
1. 扩展盐皮质激素（醛固酮）受体拮抗剂（MRAs）的应用范围：1999年发布的RALES研究证实，在纽约心功能（NYH分级A）III~IV级、左心室射血分数（LVEF）<0.35的重度心力衰竭患者，与安慰剂相比，应用传统抗心力衰竭药物基础上加用螺内酯(安体舒通)25 mg/d可使心力衰竭患者的死亡相对风险降低30％，心力衰竭住院相对风险降低35％。2011年《新英格兰医学杂志》公布了EMPHASIS-HF研究结果：对于心功能II级的轻度心力衰竭患者，应用依普利酮也可使心血管死亡或心力衰竭住院率的复合终点降低了27％，全因死亡率和心力衰竭住院风险分别降低24％和42％。对于急性心肌梗死后心力衰竭患者，EPHESUS研究同样证实了依普利酮治疗的有效性，使死亡的相对风险降低15％。因此，对于慢性收缩性心力衰竭患者，MRAs不仅适用于心功能Ⅲ~Ⅳ级患者，也适于心功能Ⅱ级患者，特别是急性心肌梗死后心力衰竭患者。新指南建议：MRAs适用于已接受ACEI/ARB及β受体阻滞剂治疗而仍然持续存在症状（心功能II~IV级）、LVEF≤0.35的所有心力衰竭患者（I类推荐，证据水平A级）。起始剂量为螺内酯25 mg/d或依普利酮25 mg/d，靶剂量为螺内酯25~50 mg/d或依普利酮50 mg/d。
2. 窦房结抑制剂依伐布雷定的新适应证：作为窦房结If通道的阻滞剂可减慢窦性心率，2010年《柳叶刀》杂志发表了SHIFT研究结果：对于心功能 II~IV级，窦性心率≥70次/min，LVEF≤0.35，12个月内曾经心力衰竭住院的慢性心力衰竭患者，在传统抗心力衰竭治疗基础上，平均随访23个月，加用依伐布雷定较安慰剂治疗使心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点事件减少18％ (P < 0.0001)。虽然心血管死亡及全因死亡两组间差异无统计学意义，但心力衰竭住院率下降26％。另一项随机对照研究（BEAUTIFUL）证实了依伐布雷定的安全性。综合上述研究，新指南建议：窦性心律且LVEF≤0.35的心力衰竭患者，在充分的β受体阻滞剂、ACEI/ARB、MRAs治疗的基础上，心率仍大于70次/min，心力衰竭症状持续存在（心功能II~IV级），建议加用依伐布雷定（IIa类推荐，B级证据），以减少心力衰竭住院风险。但上述患者不能耐受β受体阻滞剂治疗者，以依伐布雷定替代治疗，其有效性尚不确定（IIb类推荐，证据水平C级）。
3. 拓展CRT适应证：新版指南CRT适应证更新重点在于提升了轻度心功能不良患者的CRT推荐级别，强调呈左束支阻滞（LBBB）图形患者接受CRT治疗获益更大。对伴有永久性心房颤动（房颤）的心力衰竭患者和具有传统起搏适应证的心力衰竭患者，目前CRT治疗临床证据不足，因此相应推荐级别及证据等级都有所降低，这有助于降低CRT无反应率，增加CRT效价比。
(1)对中重度心力衰竭患者，也就是心功能III~IV级的心力衰竭患者，CRT-P/D获益证据确凿。COMPANION和CARE-HF研究是两个最为关键的前瞻性随机临床试验。研究证实，CRT-P/D治疗可以降低中重度心力衰竭患者的全因死亡率和心力衰竭再住院率，这一获益独立于传统药物治疗的获益。因此自2005年以来，不论欧洲、美国，还是中国的心力衰竭器械治疗指南均将符合下列条件的患者列为I类适应证：最佳药物治疗基础上心功能III级或不必卧床的IV级，LVEF≤0.35，QRS时限≥120 ms的心力衰竭患者，推荐植入CRT-P/D，以减少心力衰竭住院率和死亡率（I类推荐，证据水平A级）。不过，这一指南对QRS形态未做具体分类，只要QRS时限≥120 ms，不论是完全性LBBB、完全性右束支阻滞（RBBB），还是室内阻滞，均符合CRT-P/D植入I类适应证。但越来越多的证据表明，CRT获益不仅与QRS时限有关，而且与QRS形态直接相关。虽然指南参考的临床研究入选标准大多为大于120 ms，但所有临床试验中实际QRS时限中位数为165 ms，且CRT获益随QRS时限增宽而增加。此外，对于COMPANION和CARE-HF研究进行亚组分析发现，RBBB患者或室内阻滞患者无明显临床获益。因此，2012年新版指南根据入选患者QRS形态是否为LBBB，对QRS时限要求不同。LBBB患者要求QRS≥120 ms，推荐等级为I类，而非LBBB患者要求QRS≥150 ms，因为临床获益有限，推荐等级降为IIa类。具体如下：下列患者应予CRT，优选CRT-D，包括最佳药物治疗基础上心功能II级、窦性节律、QRS≥130 ms、LBBB图形、LVEF≤0.30、预期生存>1年（I类推荐，证据水平A级）；窦性心律、QRS≥150 ms（不论QRS形态）、LVEF≤0.30、预期生存>1年（IIa类推荐，证据水平A级）。
(2)对轻中度心力衰竭患者，也就是心功能II~III级的心力衰竭患者，CRT-P/D获益也得到确认。2009和2010年《新英格兰医学杂志》分别公布了MADIT-CRT和RAFT两项大型随机对照临床研究结果，CRT不仅改善心功能II级心力衰竭患者的心力衰竭症状和生活质量，而且降低一级复合终点死亡或心力衰竭住院（MADIT-CRT为心力衰竭事件）风险（MADIT-CRT研究RRR为34％，RAFT为25％）。基于上述研究，2012年新版指南建议是：下列患者应予CRT，优选CRT-D，包括最佳药物治疗基础上心功能II级、窦性节律、QRS≥130 ms、LBBB图形、LVEF≤0.30、预期生存>1年（I类推荐，证据水平A级）；窦性心律、QRS≥150 ms（不论QRS形态）、LVEF≤0.30、预期生存>1年（IIa类推荐，证据水平A级）。与2010年版心力衰竭器械治疗指南区别在于，①根据QRS形态分层处理：LBBB心力衰竭患者QRS 时限要求>130 ms (原为150 ms)，推荐等级为I类；非LBBB心力衰竭患者QRS 时限仍要求>150 ms，推荐等级降为IIa类。这主要是基于对MADIT-CRT和RAFT研究的亚组分析结果：QRS≥150 ms者CRT疗效更佳，而且LBBB患者较RBBB或室内阻滞患者获益更大。②LVEF≤0.30(原为35％)，这主要是因为上述两项研究的所有实际入选人群LVEF≤0.30，为与临床试验人群标准一致进行了相应修改，真正体现了循证原则。
(3)对伴有永久性房颤的心力衰竭患者，目前CRT循证医学证据不足，疗效尚不确定。慢性心力衰竭与房颤是当前两大心血管疾病，二者有共同的危险因素，且互为诱因，发病率及死亡率居高不下。房颤患病率随心力衰竭严重程度增加而增加。心功能I级患者为4％，心功能II~III级为10％~27％，而心功能IV级患者则增加到50％。MUSTIC研究入选了59例伴有持续或永久性房颤的心力衰竭患者，这些患者心室率缓慢需要心室起搏，起搏QRS〉200 ms。试验设计为交叉设计（3个月传统起搏，3个月CRT）。试验中途退出率高达42％，两组患者的一级终点（6 min步行距离）未达统计学差异。其他主要的CRT大规模随机对照临床研究，除了RAFT研究外，均剔除了房颤患者。而且，即使是RAFT研究也仅包括229例房颤/心房扑动患者，分别分布在心室率控制组（静息心室率≤60次/min，运动时心室率≤90次/min）或计划行房室结消融组。房颤亚组分析未发现CRT获益。一项荟萃分析发现，与不伴房颤的心力衰竭患者相比，伴有房颤的心力衰竭患者CRT临床无反应率和死亡率均显著增加，房室结消融术有助于提高CRT反应率，降低死亡率。所以，目前尚无肯定证据支持房颤伴心力衰竭患者常规接受CRT-P/D。与2010版指南相比，新指南对这类人群的推荐等级由IIa降为IIb，目前仅为专家共识或小规模研究，无肯定循证医学证据。新指南具体建议如下：永久性房颤患者，心功能III或IV级，QRS≥120 ms（原为130 ms）和LVEF≤0.35，预期良好生存期>1年，可以考虑植入CRT-P/D，以减少心力衰竭恶化事件。①因自身缓慢心室率需要心室起搏的心力衰竭患者（IIb/C）；②房室结消融后起搏依赖的心力衰竭患者（IIb/C）；③静息心室率≤60次/min，运动时心室率≤90次/min的心力衰竭患者(IIb/C）。
(4)对于和具有传统起搏适应证的心力衰竭患者，目前CRT临床证据也不充分。除RAFT研究外，所有其他随机对照研究都排除了具有传统起搏适应证的患者。而且RAFT研究中也仅有135例起搏QRS≥200 ms的患者，这一亚组人数太少，无分析意义。传统右心室起搏，改变了心脏激动顺序，类似LBBB，动物实验或观察性研究显示，右心室起搏可能导致左心室收缩功能恶化。基于上述研究结论，对于有传统起搏适应证或需要更换起搏器的心力衰竭患者而言，CRT可以作为传统右心室起搏的替代方法。新指南具体治疗建议：心功能III级或IV级，LVEF≤0.35，无论QRS时限，应当考虑植入CRT，以减少心力衰竭恶化（IIa/C，2010版指南为I/B）；心功能II级，LVEF≤0.35，无论QRS时限，可以考虑植入CRT，以减少心力衰竭恶化（IIb/C）。
4. 冠状动脉血运重建术增加了新的临床试验信息。目前冠状动脉旁路移植术（CABG）应用于3支病变或左主干病变患者，以改善预后。2011年《新英格兰医学杂志》公布了STICH研究结果。入选患者为症状及冠状动脉病变较轻的收缩功能下降的心力衰竭（HF-REF）患者，大部分为两支血管病变（31％）或3支病变（60％），68％患者为左前降支近端严重病变，左主干病变仅占2％。研究结果显示，虽然全因死亡率无明显减低（主要终点），但CABG术使心血管死亡（次级终点）相对风险减少19％，全因死亡或心血管住院减少26％。这一试验结果可能使CABG术适应证扩展到与STICH研究入选患者类似的两支病变，包括前降支近段狭窄的冠心病患者。新指南对左心室收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者治疗建议：显著左主干病变、预计生存>1年的心绞痛患者应选择CABG，以减少过早死亡风险（I类推荐，证据水平C级）；伴前降支狭窄的两支病变或三支病变、预计生存>1年的心绞痛患者亦应选择CABG（I类推荐，证据水平B级）；上述患者中不适合CABG的，可考虑选择经皮冠状动脉介入治疗（PCI）替代CABG（IIb类推荐，证据水平C级）；无心绞痛症状及存活心肌的患者不宜选择CABG及PCI（III类推荐，证据水平C级）。
5. 积极推荐心室辅助装置应用：既往心室辅助装置主要用于等待心脏移植期间的短期的桥接过渡治疗，随着器材及技术的发展，目前可以作为不适合心脏移植的终末期心力衰竭患者的长期终末治疗方法。对于收缩性心力衰竭患者心室辅助装置应用具体建议如下：符合心室辅助装置适应证的等待心脏移植的终末期心力衰竭患者建议植入左心室辅助装置或双心室辅助装置（I类推荐，证据水平B级）；尽管最佳药物和器械治疗，预期生存>1年，不适合心脏移植的终末期心力衰竭患者可选择植入左心室辅助装置（IIa类推荐，证据水平B级）。
6. 瓣膜病的经皮介入治疗：瓣膜病可导致或促进心力衰竭。新指南详细介绍了主动脉瓣狭窄与反流、二尖瓣反流的外科手术适应证。此外，对老年钙化性主动脉瓣严重狭窄而有外科手术禁忌的患者，经导管主动脉瓣置换是一种可考虑的选择。对于有手术禁忌，不能行二尖瓣修补的二尖瓣反流患者，可以考虑行经皮二尖瓣修补术。
二、相关标准、流程及策略的修订
在心力衰竭定义和诊断标准方面，新指南仍采用2008版指南标准，包括典型心力衰竭症状；典型心力衰竭体征；LVEF＜0.40（射血分数降低的心力衰竭或收缩性心力衰竭）或LVEF正常或仅轻度降低，但存在相关结构性心脏病和/或舒张性心功能障碍，且左心室未扩大（射血分数保存的心力衰竭或舒张性心力衰竭）。值得一提的是，指南强调射血分数和心功能分级仍是评估心力衰竭严重程度和判断预后的重要指标，是心力衰竭临床试验中入选患者必不可少的标准之一。
心力衰竭诊断流程中，对于可疑心力衰竭的患者，首先接受心电图（Ⅰ/C）？和X线胸片检查（Ⅱa/C），然后可以优选超声心动图（Ⅰ/C）和/或BNP/NT-pro BNP（Ⅱa/C）检查进一步明确心力衰竭诊断。下列检查适用于选择性患者以明确病因、病程或指导治疗，如磁共振成像（CMR）、冠状动脉造影、左/右心导管检查（均为Ⅰ/C）、心肌灌注/缺血影像检查（Ⅱ/A）、运动试验（Ⅱa/C）。
心力衰竭药物治疗方面，获益证据确凿，推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级心力衰竭患者的药物有： ACEI/ ARB（如不耐受ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为Ⅰ/A）。获益证据不确定，可以考虑应用的药物有：伊伐布雷定用以降低心力衰竭住院率（Ⅱa/B），或替代用于不能耐受β受体阻滞剂的患者（Ⅱb/C）；地高辛用于不能耐受β受体阻滞剂的患者，或尽管应用β受体阻滞剂、ACEI或MRA，但仍有心力衰竭症状的患者，以降低心力衰竭住院（Ⅱb/B）；肼苯达嗪和硝酸酯类联用（Ⅱb/B）、长链n-3多不饱和脂肪酸（Ⅱb/B）。可能有害而不推荐应用的药物包括：他汀类、肾素抑制剂（无证据支持可以替代ACEI/ARB）、口服抗凝药（无额外获益）、噻唑烷二酮类(恶化心力衰竭，增加心力衰竭住院率，III/A)、大部分CCBs (因为负性肌力副作用，除了氨氯地平和非洛地平,III/B)、 非甾体类抗炎药（NSAIDs ,III/B）和COX-2抑制剂（可能导致水钠潴留，心力衰竭和肾功能恶化,III/B），以及联合应用ACEI/ARB(可能导致肾功能恶化和高血钾，III/C)。虽无利尿剂对慢性心力衰竭病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心力衰竭症状、体征，尤其伴显著液体滞留的患者。
心力衰竭伴房颤患者控制心室率推荐递进式策略，优选β受体阻滞剂而非地高辛，因地高辛不能控制运动时心室率，且β受体阻滞剂有生存获益。二者联合较单用β受体阻滞剂更能有效控制静息时心室率。对于心功能保留的心力衰竭患者，可考虑应用CCBs（维拉帕米或地尔硫卓）替代β受体阻滞剂。心力衰竭患者节律控制并不优于室率控制策略，胺碘酮是惟一推荐应用于收缩性心力衰竭患者的心律失常药物，导管消融作用目前仍不确定。
对于心力衰竭合并其他疾病的情况，比如合并稳定性心绞痛、哮喘、高血压病、慢阻肺等，新指南也进行了详细论述，主要基于并发症可能影响心力衰竭治疗，相关药物恶化心力衰竭，治疗药物间相互作用，以及多数并发症预示患者预后更差的考量。相关处理对策也值得仔细品读和借鉴。
