过氧化物酶增殖体受体γ与动脉粥样硬化研究进展
动脉粥样硬化是由脂质代谢障碍，免疫机制和炎症病变参与的一种病理过程。过氧化物酶增殖体受体家族（PPARs）是一类由配体激活的核转录因子，对细胞的生长、分化以及炎症、凋亡等具有重要影响，与心血管疾病、糖尿病及肿瘤细胞的生长密切相关。近年来对过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ）及其配体的研究很多，本文就其研究近况作一综述。
1 过氧化物酶增殖体受体的一般特性
PPARs 家族有PPARα、PPARβ、PPARγ 三种亚型，这3 种亚型在人体分布、结构和功能上有很大差异，其中PPARγ 是参与调节糖、脂质代谢的重要因子，参与调节炎症、细胞凋亡、平滑肌迁移增殖和动脉粥样硬化等病理过程。在人体多种组织器官都有表达，如脂肪组织、骨骼肌、心肌、肾近曲小管、巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等，尤其在动脉粥样硬化斑块炎性区有大量表达。PPARs的配体有3 大类，一是人工合成化合物：包括用于治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物（TZDs），纤维脂酸类降血脂药和一些工业用溶剂，一类是天然配体，包括花生四烯酸系列产物如：15 －脱氧前列腺素J2（15d-PGJ2），PGD2，多不饱和脂肪酸，氧化型LDL（ox-LDL）等，另一类是一些非甾体类抗炎药物，如消炎痛、芬布芬等也能作为配体与PPAR-γ 结合。
2 PPAR-γ及其配体与炎症调节
炎症反应在动脉粥样硬化形成中具有重要作用，由炎性细胞（T 淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞），炎症蛋白（细胞因子，化学因子）和血管细胞炎性反应因子（内皮细胞表达黏附分子）共同参与。
2.1对血管平滑肌的作用
血管平滑肌细胞（VSMCs）的迁移和增殖在动脉粥样硬化中具有重要作用。PPAR-γ 在正常和受损的平滑肌细胞内表达，其配体噻唑烷二酮能够抑制基质纤维生长因子诱导的小鼠平滑肌细胞增殖和迁移，机制是通过抑制平滑肌细胞DNA合成来抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制血小板源性生长因子（PDGF）活性来抑制平滑肌细胞的迁移（PDGF 是VSMCs 的趋化因子）。血管平滑肌细胞迁入内膜需要基底膜和细胞外基质的降解，该过程需要基质金属蛋白酶（MMP）的参与，其中MMP-9 发挥了重要作用。Nikolaus 等研究发现配体激活的PPARγ 能够通过抑制血小板源性生长因子BB 诱导的血管平滑肌细胞MMP-9 表达和降低明胶酶的分解活性，抑制平滑肌细胞迁移，延缓动脉粥样硬化进程。
2.2对单核巨噬细胞的作用
单核巨噬细胞是动脉粥样硬化形成过程中主要的炎性细胞，通过其经典分泌途径分泌炎症递质以引起炎症。PPARγ 可以降低动脉粥样硬化斑块中T 淋巴细胞和巨噬细胞促炎基因的表达，减轻血管壁的炎性反应。Ricote 等研究发现PPARγ在激活的巨噬细胞中大量表达并有负性调节作用，可抑制NO 合成酶、明胶蛋白酶－ B、清道夫受体－ A 的基因表达及TNFα、IL-1、IL-6 的分泌，PPARγ 基因的上述调节是通过拮抗转录因子连接蛋白1（AP-1）、信号转导子和转录激动子（STAT）和核转录因子κB（NF-κB）的转录活性而起作用的。Vincenzo 通过对培养的内皮细胞研究发现PPARγ 激动剂噻唑烷二酮能够抑制TNFα 诱导的血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达，并且通过对apo-E 敲除小鼠实验研究发现，PPARγ 激动剂噻唑烷二酮也能够抑制小鼠动脉粥样硬化斑块中单核巨噬细胞的黏附作用。
2.3对血管紧张素－Ⅱ 受体作用
Ang - Ⅱ受体能促进血管平滑肌细胞的生长、凋亡、细胞迁移、炎症反应、增加细胞外基质如胶原质，纤维连接蛋白的沉积，这些都影响到血管重构过程。通过对血管紧张素－Ⅱ诱导的高血压老鼠实验研究，有学者发现PPARγ 激动剂能通过下调AT1 受体，上调AT2 受体抑制细胞生长和炎症反应，抑制血管紧张素－Ⅱ诱导的DNA 合成、NF-ΚB、VCAM-1、血小板和内皮细胞黏附因子的增加，稳定细胞内皮功能，从而达到直接作用于血管壁，抑制细胞增殖及炎症反应而抗炎的作用。研究发现，长期在N- 硝基－ L- 精氨酸甲酯（L-NAME）作用下，内皮细胞NO 合成受抑制，诱导冠状动脉炎症反应包括单核细胞侵润、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，随后形成动脉粥样硬化的小鼠模型中，PPARγ 激动剂不影响小鼠的代谢状态、收缩压、血中NO 水平，不抑制MCP-1 的表达，而是明显的削弱了受损及循环中单核细胞增长的MCP-1 受体-2（CCR-2）的表达，从而抑制了L-NAME 诱导的冠脉炎症和动脉粥样硬化作用.CCR － 2 的表达和活性增加不仅能够通过MCP － 1 影响单核细胞募集到血管壁，而且能够影响单核细胞的活性。AT1 受体抑制剂能够抑制CCR － 2 的表达，可能因为 AT1 受体参与了CCR － 2 表达的上调，Ang Ⅱ诱导的氧化应激可能介导了CCR－ 2 表达的上调。
3 PPAR-γ及其配体与脂质代谢
3.1对脂细胞分化作用
脂细胞的分化是有脂质特异性基因表达共同作用，相互促进的结果。实验表明PPAR-γ 是类固醇、甲状腺、维甲酸配体激活的转录因子家族（核受体家族）的成员，作为胰岛素增敏剂的噻唑烷二酮是PPAR-γ 高亲和力配体，在脂质形成中具有重要作用，PPAR-γ 转录作用在机体的能量代谢平衡和非胰岛素依赖型糖尿病中有重要作用。
3.2对胆固醇脂代谢作用
胆固醇脂蛋白沉积在血管壁引起循环中单核细胞募集、黏附、分化为组织单核巨噬细胞，富含脂质的巨噬细胞在血管壁早期受损时化学因子、细胞因子、氧化产物的产生过程中起重要作用，因此抑制胆固醇的聚集和/ 或阻止炎性介质的产生对抑制血管壁损伤具有重要作用。低密度脂蛋白（LDL）在动脉粥样硬化中起重要作用，特别是经氧化修饰的LDL（ox-LDL），可以直接损伤内皮细胞。Nicholson 认为作为PPAR － γ 天然配体ox-LDL 能通过增加PPAR-γ 基因转录导致清道夫受体（SRA）CD36 活性增强。PPAR-γ 基因转录与巨噬细胞SRA 激活，泡沫细胞形成密切相关。CD36 存在于多种细胞和组织，有广泛的配基，参与体内多种生理和病理反应。新的研究表明PPARγ 激动剂在脂肪细胞中诱导脂蛋白脂肪酶m RNA 表达，使其活性增强，而脂蛋白脂肪酶是一种关键性脂肪分解酶，其活性增强使脂肪分解，血浆甘油三脂水平下降。 PPARγ 激动剂TZDs 能激活甘油二酯激酶（DGK）从而削弱血中甘油二酯（DAG）水平，抑制蛋白激酶（PKC）活性，PPARγ 激动剂诱导的DGK 活性能被显性失活的突变PPARγ 抑制。PPARγ 激动剂在内皮细胞的抗炎作用与抑制DAG-PKC 信号通路相关，其是通过抑制促炎黏附分子的表达和抑制单核细胞黏附作用而发挥抗炎作用的。PPAR-γ能够通过ABCA1/LXR（LXR 是氧化胆固醇的核受体）路径促进胆固醇的流出。三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）是一种整合膜蛋白，在胆固醇逆转运和HDL生成的起始步骤中起着重要作用。生理情况下，进入细胞内的胆固醇特别是ox-LDL、乙酰化LDL（ ac-LDL），均可引起ABCA1 － m RNA 和蛋白的表达增加。
4 PPAR-γ及其配体和胰岛素抵抗
胰岛素抵抗和高胰岛素血症是冠心病的主要危险因素，肥胖、2 型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、高凝血状态构成了胰岛素抵抗综合症，导致胰岛素抵抗病人动脉粥样硬化疾病的风险增加。已有遗传学研究显示PPAR-γ 基因突变可导致严重的胰岛素抵抗。 脂质平衡因素包括游离脂肪酸、TNF、瘦素、脂联素和血浆纤维蛋白酶原激动剂抑制剂－ 1（PAI-1），决定了胰岛素的活性和血管的炎性状态，PPARγ 配体能促进这些物质的平衡，提高胰岛素的敏感性，提高内皮细胞的功能，削弱炎症反应，抑制动脉粥样硬化.。脂联素是脂源性激素，具有抗糖尿病和抗动脉粥样硬化作用，PPAR-γ 配体噻唑烷二酮能够通过诱导脂质的转录升高血中脂联素水平，其中的机制就是PPAR-γ/ 维甲酸X 受体杂合子与PPAR-反应元件（PPRE 是脂联素促进子）结合，增加PPRE 的促进活性，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善了胰岛素敏感性。
5 PPAR-γ及其配体和动脉成形术后再狭窄
动脉炎症和对损伤的反应是血管成形术后再狭窄的主要原因。再狭窄的机理如下：（1）PCI 数小时后血管壁的弹性回缩。（2）数天后血管的重塑。（3）继发于VSMC 增殖和细胞外基质的合成的内膜增生。其分子机制就是由血小板和受损的VSMCs 分泌的血管收缩素（血中的复合胺），生长因子（血小板源性生长因子）刺激了VSMCs 增殖和迁移到血管内膜下。PPAR-γ 配体噻唑烷二酮能够降低PCI后内膜的增殖速度，从而防止和延缓再狭窄的形成。血管源性祖细胞（APCs）具有分化为内皮细胞和平滑肌细胞的作用，PPAR-γ 激动剂Rosiglitazone 能促进APCs 向内皮细胞分化，抑制其向平滑肌细胞分化，削弱动脉成形术后再狭窄形成。
6 PPAR-γ及其配体和动脉粥样硬化斑块的稳定性
6.1PPAR-γ与CD40及其配体CD40L
CD40 及其配体CD40L 作为信号传导通路在动脉粥样硬化炎症反应中起关键作用. 阻断此信号传导不仅能削弱动脉粥样硬化形成进程，尚能改变动脉粥样硬化斑块的生物学特性，即稳定性和不稳定性。大量研究表明CD40-CD40L 参与了动脉粥样硬化形成炎症相关细胞（单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，平滑肌细胞）和炎症相关因子（细胞因子，化学因子，生长因子，基质金属蛋白酶，促凝血因子）的调节。在体内CD40L 以一种可溶性活性形式存在，即s CD40L，其同样有促血管炎性作用和斑块不稳定作用。Heeschenc 等研究发现血中s CD40L 水平升高能明显增加急性冠脉综合征病人致死性和非致死性心肌梗死的危险。Nikolaus 等通过对2 型糖尿病及患有急性冠脉综合征的病人的临床研究发现PPARγ 激动剂噻唑烷二酮能明显降低病人血中s CD40L 的水平，并且发现其不是通过影响机体的代谢机制而起作用，而是通过影响分泌s CD40L 的血管内皮细胞和T 淋巴细胞的活性而起作用的。
6.2 PPAR-γ与MMP-9
许多炎性因子（IL-1、TNF-α、CD40L 等）能通过刺激单核巨噬细胞分泌MMP-9（其已被认为是不稳定斑块的血中标志物）。激活的PPAR-γ 在单核巨噬细胞中大量表达，PPARγ 激活配体15d-PGJ2 和troglitazone 呈剂量依赖性，既能降低血中MMP-9 蛋白水平，又能抑制MMP-9 的生物学活性，从而具有稳定斑块作用。
7 结语
大量动物和人的体内体外研究的证据表明：PPAR-γ 基因表达参与了动脉粥样硬化形成的多个环节，具有抗炎和抗动脉粥样硬化功能。其配体将成为重要的调控剂。引人注目的是ＴＺＤ类药用于2 型糖尿病的治疗，具有良好的安全性和耐受性，同样值得广泛的在动脉粥样硬化疾病中推广应用。总之，为了更加明确PPAR-γ 在动脉粥样硬化的预防、诊断和治疗中的作用，还需要大量的临床研究来证实。
