重视先天性体－肺分流肺动脉高压的临床评估，正确有效处理前艾森
2008年美国Dana Point举办的第四届肺循环高压研讨对肺高压（PH）分型进行了更新，先天性心脏病相关性肺动脉高压（CHD－PAH）归于第1类肺高压。它的病理损害主要缘于先天性体肺分流，使肺血管系统长期暴露于增加的血流量和压力之下，引起肺小动脉受损，出现肺血管中膜增厚，内膜增殖和纤维化，甚至闭塞，并伴丛样病变或血栓形成，最终导致肺动脉阻力增加。由于渐进过程较为隐匿，病变肺血管进展程度并不均一，而且往往伴随肋间动脉和支气管动脉侧枝进入肺血管参与，以及机体对长期体肺分流和慢性缺氧的自身代偿，使得临床症状多不明显，而一旦肺血管阻力接近或者超过体循环阻力，分流开始逆转，出现艾森曼格综合征（Eisenmenger’s syndrome），包括一系列临床症候群：紫绀、红细胞增多、咯血、脑血管意外、脑脓肿、凝血功能异常及猝死等。患者的生存率将大大降低，生活质量也较差。
虽然国内尚缺乏成人先心病肺动脉高压（PAH）发病率的流行病学调查，根据中国医学科学院阜外心血管病医院和上海同济大学附属肺科医院的多中心研究报告，先天性心脏病是导致肺动脉高压的首要致病因素，说明该疾病的人群绝对数量较大，因此有必要在借鉴肺动脉高压研究成果基础上在该领域开展大量的临床工作和研究。2009年ESC/ERC指南对CHD－PAH的临床分类进行统一，其中A类为艾森曼格综合征，B类为体肺分流相关性肺动脉高压。近年来肺血管靶向治疗药物相继推向临床，尤其内皮素受体拮抗剂可以明显提高艾森曼格综合征患者的运动能力和心功能，部分改善生活质量，但应当认识到对归于A类患者已经失去阻断体肺分流的机会，即使给予靶向药物治疗后，仍无法逆转，所以处理仍较棘手。基此我们提出，在部分B类患者发生肺血管阻力进一步增高并向A类患者演变和转换过程中，即在前艾森曼格综合征期（pre－Eisenmenger’s syndrome）阶段及时评估，积极处理。
成人先心病体肺分流性疾病中，最常见的依然是单纯三尖瓣前分流：如房间隔缺损（ASD）；单纯三尖瓣后分流：如室间隔缺损（VSD）和动脉导管未闭（PDA）；以及复合分流。如患者处于前艾森曼格综合征期阶段，心超筛查往往会提示重度肺动脉高压（根据三尖瓣返流估测的肺动脉收缩压多在60mmHg以上），但接下去的临床评估将非常重要。不恰当的治疗会让患者失去接受最后阶段有效治疗的时机或让患者的病情急剧恶化。
在该类患者中应有的评估手段，包括临床、实验室、影像学和心导管评估。临床评价主要对患者进行病史分析，并对分流性杂音强弱、末梢氧饱和度及与右心功能进行相关性体检，并记录WHO心功能分级，通过6分钟步行试验客观评价PAH患者的运动能力。在病史中应重点询问并排除其它可以影响肺动脉压的病因，如呼吸系统疾病，代谢性疾病、结缔组织病等。实验室评估包括基础血气分析，生化标记物检测，如脑钠肽前体（NT－proBNP）、血清尿酸、血浆肌钙蛋白T和I、C反应蛋白（CRP）等，主要用于判断动脉血氧和水平和右心功能状态。影像学检查包括胸片和肺部血管CT增强扫描，超声心动图已作为常规检查，在诊断体肺分流性先心病、评价PAH程度、预后和右心功能、以及治疗随访中提供重要信息。诊断包括：所在分流的位置、大小，分流方向，既往修补情况，伴发其它先天性畸形。在成人患者中还需除外心脏瓣膜病，高血压（原发性或继发性如主动脉缩窄），心肌病等左心系统疾病，后者因对体肺分流方向和分流量产生影响，并可伴毛细血管后肺压不同程度增高。心脏彩超中由三尖瓣返流速度估算的肺动脉收缩压以及根据肺动脉瓣返流估测的肺动脉舒张压和平均压仅仅是对肺动脉压程度的初步估测和筛查，而对心包积液的判断和右房面积指数、左心室偏心指数以及三尖瓣环收缩期运动幅度（TAPSE）则是判断预后的指标，也是决定有效治疗方案中不可或缺的指标。一旦实施治疗，心超将是最为简便、经济、有效的随访工具之一。右心导管检查在评估前艾森曼格综合征中最为准确的手段。通过测定静息状态下血流动力学参数，包括心脏各部位氧饱和度，肺体比值（Qp/Qs）, 右心房压（RAP），肺动脉压（PAP），心输出量（CO），心脏指数（CI），肺血管阻力（PVR），肺小动脉契压（PWP）等，判断肺血管病变严重程度和右心功能状态，排除或证实合并的左心系统疾病性肺动脉高压。急行扩血管试验和在部分能够施行介入封堵术的患者中开展堵闭试验则分别是通过药物和通过封堵器机械性阻断分流观察肺动脉压和CO的变化以及患者的耐受程度，在先天性心脏病相关性肺动脉高压前艾森曼格综合征中联合应用该2种试验方法可以起到综合判断疗效和预后以及帮助选用特异性药物治疗。
一般而言，在先心病体肺分流相关性肺动脉高压向艾森曼格综合征过渡阶段，除了基础疾病如分流类型、分流大小不同以外，在不同患者中仍存在个体差异，在病理学上表现为继发肺血管克隆样增殖性病变的渐进过程，因每个患者生活在不同的环境以及耐受程度不同，在一些诱发因素如反复肺部感染，高原缺氧，怀孕等因素下，均可以加速病程。因此，临床上如明确诊断，应尽早尽快给患者予以指导，避免向艾森曼格综合征进展。
先心病体肺分流性重度肺动脉高压处理应在完善评估后作出详细的治疗策略，并包括以下几方面。一、基础性治疗，有氧疗、利尿剂、地高辛、口服抗凝药物等，如患者存在右心功能不全，则药物改善心功能、同时重视心律失常的药物治疗。二、由于重度肺动脉高压的发生发展原因仍为左向右体肺分流，使得肺血管层状或者环状剪切力增加，导致肺小动脉病变进一步恶化。因此及时有效的阻断分流，仍能让患者获益。近年来的介入封堵术和外科手术比较，已具有技术成熟且创伤小，无需麻醉和体外循环，恢复快等特征，且能在导管室实时监测血液动力学变化下实施堵闭，因此在儿童或者成人先心病患者中，如符合技术适应症应当考虑首选。在右心导管获得的血流动力学数据中，如为心房水平分流，肺血管阻力（PVR）小于5woods即可关闭间隔缺损。大于5woods，而小于2/3 体循环阻力（TVR）或者肺动脉压小于2/3的主动脉压，同时满足净左向右肺体比（Qp/Qs）大于1.5也可考虑关闭。由于ASD为三尖瓣前分流，阻断血流短期对肺动脉压影响较小，而且在部分患者实施阻断后，肺血管仍有进展性病变的可能，因此需要十分谨慎。我们提出，在PVR低于8woods可尝试，部分患者中如考虑介入治疗可使用带孔的ASD堵闭器，如为外科手术也可在术中留下补片活瓣。而对三尖瓣后分流，无论VSD或者PDA同样需要满足上述条件下才可考虑阻断。但PDA具有一定特殊性，因动脉导管为直接连接主动脉和肺动脉，因压力传导会影响肺动脉压和肺血管阻力的测值。在该类患者中更应强调的是术前Qp/Qs比值（必须大于1.5），以及阻断血流后肺动脉压的变化。三、肺血管药物的靶向治疗。BREATH－5的随机对照研究表明，内皮素受体拮抗剂波生坦能够改善艾森曼格综合征的血液动力学效应，降低PAP和PVR，改善患者的活动耐力。因此艾森曼格前期患者，该药物治疗是不可或缺，但疗程可因人而异。同样，前列腺环素及其类似物和5-磷酸二酯酶抑制剂对先心病重度肺动脉高压也有一定改善作用，尤其在心功能3级以上患者，如考虑手术或者介入治疗，均建议术前以及围术期给予万他维吸入，以快速有效地降低肺动脉压和阻力，维护右心功能。四、坚持不懈的随访和术后教育，应当明确的是，持续的肺动脉压下降和肺血管阻力下降以及良好的心功能才能保证患者长期生存和良好生活质量及预后。术后定期随访，全面评估，可以帮助患者认识疾病，增加自我保护意识，避免暴露在肺动脉高压的危险因素之下。另一方面，肺动脉靶向药物治疗目前在国内仍然成本较高，给予患者指导用药，如指标向好，符合停药或者减药指征应及时向患者说明。由于国内在该类疾病没有系统大样本的长期随访研究，也尚无统一标准化治疗，目前仍无长期预后的数据。这也提示医务人员应联合多学科进行多中心研究。
结论，国内仍有相当数量的先心病患者由于错过及时诊治，至后期出现肺动脉压增高。而重视先天性体－肺分流伴重度肺动脉高压的临床评估，正确有效处理前艾森曼格综合征，能避免患者向终末期进展，极大改善预后。
病例介绍：
患者，女，28岁。既往无明显症状，分娩后一周出现胸闷、呼吸困难。伴双下肢浮肿，乏力纳差。经心超证实为继发孔房缺27mm，彩色多普勒提示左向右分流为主双向分流，右心明显增大。三尖瓣中度返流估测肺动脉收缩压108mmHg。
右心导管检查（RCH）：SaO2 95％，mPAP 52mmHg， PCWP 5mmHg，PVR6.2wood，Qp/Qs 1.5。急性血管扩张试验阴性。肺动脉造影正常。
临床诊断为先心病相关性重度肺动脉高压；前艾森曼格综合征，给予强心利尿抗凝等基础治疗以及肺动脉高压靶向治疗（波生坦125mg Bid）。
一年后随访心功能明显改善，6分钟步行试验520米。RCH: SaO2 98％,mPAP 48mmHg, PCWP 2mmHg，PVR5.7wood, Qp/Qs 1.8,心指数3.1L/min/m2。经皮介入植入ASD封堵器。术后即刻mPAP 40mmHg。
术后一年心功能稳定，心超提示右心明显缩小至正常，三尖瓣返流减轻至轻度，估测肺动脉收缩压53mmHg。建议继续药物治疗并随访。
