中南大学湘雅二医院精神卫生研究所
编者按：风雨送春归，飞雪迎春到。新年来临的钟声敲过之后，崭新的2010年便微笑着走来了。在这喜庆的冬日里，总结过去，细数我们在2009年的每一份收获！2009年，精神分裂症领域的研究取得了一定的成果，特别是在分子生物学、神经影像学及神经认知方面，更是硕果累累！新的一年里，让我们以此为基础，向更高的目标迈进！
一直以来，人们对精神分裂症的探索从未止步，越来越多的研究团队进入到这一领域，为揭示精神分裂症的本质而进行着艰苦卓绝的斗争。
分子生物学：基础研究的重要领域
大量研究结果提示，精神分裂症并非单基因遗传疾病，而是由多个微效基因协同与环境因素共同作用导致的疾病。近年来，基于神经发育假说的研究发现，在精神分裂症高度连锁区内存在多个疾病易感基因。目前，对精神分裂症分子生物学的深入研究，也许能为该病的治疗和预后带来光明。
关键词 染色体8p
目前，全基因组关联研究（GWA）已经在全球各地开展，分析的样本量也与日俱增。2009年，有2个Meta分析相继发表，总病例数均超过5000例。
其中，O"Donovan等的分析显示，10q25-q26上rs17101921变异与精神分裂症的关联最显著，离该位点最近的基因（85kb）负责编码成纤维细胞生长受体2（FGFR2），该突变是否会影响临近基因的表达而致病，还有待进一步的研究证实。
Ng等的分析则显示，多个染色体上的变异（1q，2q，3q，4q，5q，8p和10q）均与精神分裂症显著相关。但对22个欧洲家系样本的二次分析结果显示，显著变异位于8p。目前，已经在8p发现了21个基因与神经精神障碍、神经退行性疾病及癌症有很高的相关性。而且，至少有7条非蛋白性质的编码RNA（microRNA）位于该区域。因此，8p的结构变异，如拷贝数变异、微小缺失或细微重叠都有可能导致精神分裂症的发生。
关键词 MHC区域
另一个值得关注的发现来自Shi等对欧洲血统人群进行的GWA试验，其样本量达到8008例。该研究发现，染色体6p22.1上的连锁不平衡与精神分裂症显著相关。这一区域包含了一个组蛋白基因簇和数个免疫相关的基因，这可能涉及到病原学的机制，包括染色质修饰、转录调控、自身免疫和（或）感染。另外两个大样本GWA也得到了类似的结果。
Stefansson等的研究发现，在与精神分裂症显著相关的7个突变中，有5个跨越了6p21.3-22.1上的主要组织相容性复合体（MHC）区。Purcell等的研究也证明在MHC区域存在变异。
这些研究均涉及了MHC区域，支持免疫机制是精神分裂症重要危险因素的观点。
关键词 DISC1基因
第三个值得关注的是DISC1基因，该基因的研究在2009年取得了令人瞩目的进展。Enomoto等的研究显示，DISC1与肌动蛋白结合蛋白girdin相互作用以调节轴突的发生，在齿状回的神经发育过程中起着关键作用。在成人海马的新生神经元中，DISC1很可能通过直接与蛋白激酶B（AKT）的结合配体KIAA1212相互作用来调节AKT-mTOR信号通路，以实现其对神经发育的影响。
更重要的发现来自于Mao等的研究，其结果显示DISC1与GSK3β/β-连环蛋白信号通路有联系。GSK3β蛋白是Wnt和D2通路的下游靶点，而DISC1蛋白和药物SB 216763都可以阻断GSK3β对β-连接蛋白的磷酸化，使β-连接蛋白更加稳定。而稳定的β-连接蛋白能够进入细胞核，作为转录因子调控神经发生。DISC1还会与抗精神病药咯利普兰的靶点PDE4B相互作用，这又使得DISC1与药物治疗建立了另一重要联系。因此，DISC1基因有可能成为精神分裂症病因学和治疗学的研究重点。
关键词 死亡大脑
对已死亡人群的大脑进行研究，也是精神分裂症研究的一个重要手段，一些研究团队已经开始用其来验证相关的研究结果，甚至直接探索神经结构与递质的改变。但由于样本不易获得，限制了该类研究的广泛开展。另外，样本量偏小及死亡大脑与活体的差异，均使研究结果的解释存在困难。
神经影像学：架起诊治的桥梁
近年来，影像学的飞速发展为临床研究提供了越来越多的证据。尤其在精神科领域，从脑解剖结构的研究到病理生理方面，乃至脑功能影像学的探索，如精神分裂症、抑郁症等，神经影像学为之开拓了更广泛的空间。随着影像学新技术的发展，将影像学更广泛地应用于精神分裂症的研究，已经成为当今精神病学和影像学共同瞩目的焦点。
关键词 早年起病
临床循证证据显示，早年起病是精神分裂症预后不良的重要因素。而Douaud等的研究为这一观点提供了最新的影像学证据。通过将青少年起病的精神分裂症患者与同龄健康对照及对成年起病的精神分裂症患者进行横向对比，再结合2年的纵向对比的研究显示，精神分裂症延迟和改变了脑成熟的时间。Sun等对首发精神分裂症患者2年的随访研究也支持这一观点。该研究还发现，虽然患者的脑表面重建影像与健康对照有着相似的解剖模式，但是患者全脑表面萎缩的影像表现得更加凸显。
关键词 皮层丢失
广泛的皮层丢失依然值得关注。Lui等的研究显示，在首发未经治疗的精神分裂症患者中，右侧颞上回、右侧颞中回和右侧带状前回存在容积丢失。并且右侧颞上回和颞中回的功能网络与临床症状的严重程度相关。Goldman等的研究也发现，精神分裂症患者存在广泛的皮质丢失，主要表现在额叶和颞叶。而患者的同胞与健康对照却并不存在显著差异，这可能与其选用保守的分析方法有关。
因此，皮层厚度是否能作为精神分裂症的中间表型，仍有待进一步的研究。
关键词 认知任务
神经影像与认知任务的联合应用已取得了显著的成果，而与基因的进一步关联，则开辟了一条新的途径。
Prata等研究了精神分裂症患者中不同多巴胺转运蛋白基因型对前额叶和纹状体功能的影响。结果显示，在“执行任务”测试中，不同基因型患者的上述脑区激活确实存在差异。Rasetti等的研究则让我们对影像学阳性发现的意义有了新的审视：认知任务中杏仁核的激活改变很可能是与临床状态（特别是药物治疗）相关的现象，而并非与基因风险存在关联。
关键词 激活缺陷
目前，已经有许多关于精神分裂症患者在任务条件下的脑功能影像研究的文献相继发表。Minzenberg等对41个相关研究进行了Meta分析。
结果显示，精神分裂症患者在“执行任务”测试中，主要在背外侧前额叶皮质、扣带回皮质和丘脑的内侧背核存在激活缺陷。而前额叶皮质其他区域的激活则很可能是一种自然的代偿作用。
保护认知功能：治疗终极目标
既往已有大量研究发现，精神分裂症患者存在普遍的认知损害。而精神分裂症认知评估和治疗研究（MATRICS）的制定，为认知领域的研究提供了一个普遍认同的标准，同时也促使研究重心从发现认知缺陷向改善认知缺陷转变。
关键词 听觉训练
认知改善通常分为两类：一类是通过设计训练项目来改善患者具体的认知领域，如感觉、学习或记忆；另一类是使用补偿的方法来帮助患者绕过这些认知缺陷，实现社会功能的改善。Fisher等使用一种更加符合神经可塑性理论的计算机听觉训练程序来改善言语记忆。该训练集中于早期听觉认知过程，并且会根据患者水平自动进行调整，保持一个相对固定的难度。MATRICS的评估显示，该方法不仅显著改善整体认知、言语工作记忆及言语学习和记忆，而且患者的视觉心理行为也得到了显著改善，代表了一种新的发展方向。
关键词 小脑异常
当大部分认知研究聚焦于大脑时，Bolbecker等却将研究目标转向了小脑。该研究发现，在服用胰泌素后2 h和24 h后，患者的眨眼条件反射得到显著改善。这一结果与理论上的分子生化机制相符，显示了胰泌素在小脑介导的经典条件反射中可能扮演的角色。该研究结果提示，小脑异常可能与精神分裂症的临床症状存在关联，以小脑为目标的治疗可能成为治疗精神分裂症的一种新方法。
关键词 现实状况
Harvey等的研究则展示了一个值得关注的现象，即日常生活技能评分相近的患者，其在现实生活中的居住状况却存在很大差异。这一研究结果提示，认知功能的改善应与现实状况结合起来，以真正达到日常功能的改善。
结语
目前，精神分裂症的研究已逐步将分子生物学、神经影像学和神经认知联系起来，多领域研究结果联合应用和相互佐证的优势已经在众多的研究中显露出来。今后，这种联系将会更加紧密，并最终成为探索精神分裂症的一种有效模式。
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